彭秋偉， 姜 泉， 鞏 勛， 夏聰敏， 王 建， 李克嵩

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院， 北京 100053)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一類病因未明的以慢性持續(xù)性關(guān)節(jié)破壞為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是RA常見并發(fā)癥，患病率7.7%～67%[1-4]，晚期常進展為肺纖維化，預后較差，是繼心臟疾病后RA患者高死亡率的第二大原因[5，6]。近些年來，對類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病(rheumatoid arthritis-interstitial lung disease, RA-ILD)病情評估及預后進展的基礎(chǔ)及臨床研究較多，主要圍繞肺功能、胸部高分辨CT影像學評分、生物標志物等方面，但目前臨床依然缺乏具有較高特異性的診斷指標。本研究旨在探討122例RA-ILD患者一般資料、病程、實驗室檢查、疾病活動度、X線與中醫(yī)證候分布規(guī)律，以期從中醫(yī)辨證角度為臨床診治RA-ILD提供參考。本研究通過中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(倫理學批號2019-074-KY)，患者及家屬簽署知情同意書。

1 對象與方法

1.1 對象

從2014年2月至2015年8月于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等18家研究中心就診的1604例RA患者，篩選出合并ILD的122例患者納入研究。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：RA診斷標準為1987年美國風濕病學會修訂的類風濕關(guān)節(jié)炎分類標準[6]和/或2010年美國風濕病協(xié)會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟發(fā)布的類風濕關(guān)節(jié)炎分類標準[7]；間質(zhì)性肺病的診斷標準參照2000年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會提出的診斷標準[8]。

中醫(yī)辨證分型：證候類型的判定參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]以及《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)臨床路徑(合訂本)》[11]擬定，共有以下6大證型，如風濕痹阻、寒濕痹阻、濕熱痹阻、痰瘀痹阻、氣血兩虛、肝腎不足。

X線分期標準： 參考《類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[12]中X線分期標準并分為4期。I期：X線檢查顯示無骨質(zhì)破壞，或可見骨質(zhì)疏松；Ⅱ期：X線檢查顯示骨質(zhì)疏松，可有或沒有輕度軟骨下骨質(zhì)破壞；Ⅲ期：X線檢查顯示骨質(zhì)疏松加上軟骨或骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)畸形；Ⅳ期：X線檢查顯示Ⅲ期病變外并有纖維性或骨性強直。

1.3 納入標準

符合RA及ILD的診斷標準者；年齡>16歲。

1.4 排除標準

合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等其他風濕免疫疾病患者；合并有其他呼吸系統(tǒng)疾病患者。

1.5 資料收集方法

基于課題組前期建立的RA中醫(yī)數(shù)據(jù)中心庫(china rheumatoid arthritis data center-traditional chinese medicine,CRDC-TCM)，按照納排標準篩選RA-ILD患者數(shù)據(jù), 導出為EXCEL，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析管理。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 舌脈分布

2.1.1 舌質(zhì) 122例RA-ILD患者中，舌質(zhì)紅74例(60.7%)，舌質(zhì)絳1例(0.8%)，舌質(zhì)暗42例(34.4%)，舌質(zhì)淡19例(15.6%)，舌質(zhì)紫7例(5.7%)。

2.1.2 舌苔 122例RA-ILD患者中，舌苔白56例(45.9%)，舌苔黃60例(49.2%)，舌苔薄31例(25.4%)，舌苔厚25例(20.5%)，舌苔膩55例(45.1%)，少苔或無苔5例(4.1%)。

2.1.3 脈象 122例RA-ILD患者中，脈浮4例(3.3%)，脈沉29例(23.8%)，脈弦60例(49.2%)，脈滑33例(27.0%)，脈細20例(16.4%)，脈數(shù)16例(13.1%)，脈緩7例(5.7%)，脈結(jié)代1例(0.8%)。

2.2 中醫(yī)證候類型分布情況

合并ILD的RA患者共計122例，其中風濕痹阻7例，肝腎不足18例，寒濕痹阻12例，濕熱痹阻62例，痰瘀痹阻22例，氣血兩虛1例。由于氣血兩虛僅1例使得證候分布規(guī)律存在較大偏倚，故僅分析121例RA-ILD患者證候分布特征。

2.3 中醫(yī)證候特征與西醫(yī)臨床特征相關(guān)性分析

2.3.1 性別及年齡 121例RA-ILD患者中，男性及女性患者的主要證型均為濕熱痹阻證。將患者按年齡分為60歲以下、60歲及以上2組，2組患者的主要證型也均為濕熱痹阻證。不同證候間的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.01)(見表1)。

表1 121例類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病(RA-ILD)患者不同證候間性別、年齡比較

2.3.2 實驗室指標及VAS評分 濕熱痹阻證的血紅蛋白(hemoglobin,HGB)水平最低(P=0.009)，濕熱痹阻證的血小板(blood platelet,PLT)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)及視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)較高。ESR、CRP、白細胞(white blood cell,WBC)、PLT、類風濕因子(rheumatoid factor,RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(cyclic citrullinated peptide,CCP)及VAS在各個證型間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.01)(見表2)。

表2 121例類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病(RA-ILD)患者不同證候間WBC、HGB、PLT、ESR、CRP、RF、CCP、VAS評分比較

2.3.3 疾病活動度 采用疾病活動度評分(disease activity score 28，DAS28)對患者病情進行評估，將RA疾病活動度分為低活動度(2.65.1)。評估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA-ILD患者中高活動度65例(66.3%)，中活動度28例(28.6%)，低活動度5例(5.1%)，不同證候間不同疾病活動度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.01)(見表3)。

表3 類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病(RA-ILD)患者不同證候間疾病活動度比較

2.3.4 X線 RA-ILD患者雙手X線結(jié)果顯示，I期15例(16.1%)，Ⅱ期41例(44.0%)，Ⅲ期34例(36.6%)，Ⅳ期3例(3.2%)，濕熱痹阻證在Ⅱ期、Ⅲ期分布最多。不同證候間不同X線分期比較差異無統(tǒng)計學意義(見表4)。

表4 類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病(RA-ILD)患者不同證候間X線分期的比較

3 討論

《素問·痹論篇》記載：“皮痹不已，復感于邪，內(nèi)舍于肺”，肺痹的成因在于感受外邪后病情進展，累及五臟六腑發(fā)為本病。元·羅天益[13]在《衛(wèi)生寶鑒》中指出濕熱可致痹，“因而大飲則氣上逆。肺痹寒熱喘而虛驚，有積氣在胸中，得之醉而使內(nèi)也”。本研究中濕熱痹阻證占比最高，是RA-ILD的主要證候類型，濕熱痹阻可能為RA-ILD的關(guān)鍵病機。課題組前期進行的1項全國多中心大樣本RA中醫(yī)證型研究也發(fā)現(xiàn)，濕熱痹阻為RA的主要證候[14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，濕熱痹阻證RA-ILD患者的HGB水平較低。1項活動期RA合并貧血患者的中醫(yī)證候規(guī)律研究表明，RA合并貧血常提示患者處于疾病的活動期[15]。RA患者炎癥的發(fā)生同樣與血小板活化之間有密切關(guān)系，RA患者血清PLT水平升高與RA疾病的活動性相關(guān)[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，濕熱痹阻證患者的PLT水平較高，進一步提示濕熱痹阻證是活動性RA的主要證候。ESR與CRP水平升高是評估急性炎癥反應(yīng)的指標，RA患者持續(xù)升高的ESR及CRP已被證實，與較差的關(guān)節(jié)功能及放射學功能相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，濕熱痹阻證RA-ILD患者的ESR及CRP水平較高，提示患者關(guān)節(jié)功能及放射學功能較差，同時與本研究結(jié)果中濕熱痹阻證患者的X線分期主要為Ⅱ期～Ⅳ期、放射學功能較差相符合。

DAS28反映RA患者關(guān)節(jié)的炎癥，目前發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥與肺部炎癥相關(guān)[17]。國外學者Restrepo[18]探討RA-ILD影響因素時發(fā)現(xiàn)，RA-ILD患者較單純RA患者具有更高水平的關(guān)節(jié)活動度。國外學者Sparks[19]回顧性分析RA疾病活動度與RA-ILD相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，DAS28每上升1個單位，RA患者合并ILD的風險就會增加35%。本項研究中，中、高疾病活動度RA-ILD患者約占95%，提示高疾病活動度中濕熱痹阻為主要證型。

RA的基本病理改變?yōu)榛ぱ?，可形成骨與關(guān)節(jié)的損傷。雙手X線分期可在一定程度上反映關(guān)節(jié)間隙狹窄及侵蝕的程度，雙手X線sharp評分則可以量化骨丟失的程度，兩者之間有較好的協(xié)同性[20]。本項研究中，雙手X線分期為Ⅱ期～Ⅳ期的RA-ILD患者約占84%，且濕熱痹阻證在X線分期為Ⅱ期～Ⅳ期的患者中占比最高，提示濕熱痹阻型RA-ILD患者骨與關(guān)節(jié)損傷程度較重。重視RA患者的早期治療，特別是在前3年內(nèi)保持sharp評分增長相對緩慢，可以延緩RA骨與關(guān)節(jié)損傷的進展[21，22]。

本研究結(jié)果對類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病的診治有一定的提示作用，但因樣本量尚小，仍需開展全國多地域、多中心、大樣本的研究，進一步明確類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病的中醫(yī)證型診斷標準。