王楊，劉真真，秦麗莉，馮安華

1.濰坊市中醫(yī)院腫瘤二科，山東濰坊 261041；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東濰坊 261031

非霍奇金淋巴瘤其發(fā)病率在近年呈現(xiàn)顯著升高趨勢，其發(fā)病與機(jī)體免疫缺陷、EB 病毒感染及器官移植后接受免疫抑制治療等存在相關(guān)性，該病多以淋巴相關(guān)器官病變?yōu)橹鱗1]。以往研究已經(jīng)證實(shí)非霍奇金淋巴瘤對藥物化療其敏感性較高，其中CHOP方案是目前臨床上最常用的化療方案，其有效性與安全性已經(jīng)得到臨床驗(yàn)證[2-3]。CHOP 方案在淋巴瘤治療中為一線推薦，其骨髓抑制作用更顯著，且是化療方案難以避免的并發(fā)癥，進(jìn)而影響患者治療從性。另外CHOP 化療方案針對跨膜抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞殺滅作用較為理想，但對B 淋巴細(xì)胞作用甚微甚至無效果，故在治療非霍奇金淋巴瘤時(shí)建議聯(lián)合可作用于B 淋巴細(xì)胞的藥物，從而達(dá)到更有效的抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[4]。利妥昔單抗為近年應(yīng)用于臨床的一種新型免疫制劑，在抑制腫瘤細(xì)胞生長中具有顯著療效[5]。為此本研究選取2020 年1—12 月濰坊市中醫(yī)院和濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的非霍奇金淋巴瘤患者80 例為研究對象，探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤患者的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濰坊市中醫(yī)院和濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的非霍奇金淋巴瘤患者80 例為研究對象。所有入組者均簽署入組同意書并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各40 例。觀察組：男22 例，女18 例；年齡21～60 歲，平均(48.5±5.9)歲；Ann Arbo 分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7 例；國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評分1 分以內(nèi)22 例，2 分18 例；IgM 平均水平為（0.6±0.1）mg/L，IgG 平均水平為（4.3±0.3）mg/L，IgA 平均水平為（1.7±0.4）mg/L，C3 平均水平為（1.5±0.3）g/L，C4平均水平為（0.7±0.1）g/L，VEGF平均水平為（152.4±22.9）ng/L。對照組：男23 例，女17 例；年齡20～60 歲，平均(47.9±6.1)歲；Ann Arbo 分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期12 例，Ⅲ期8 例，Ⅳ期9例；IgM平均水平為（0.6±0.1）mg/L，IgG 水平平均為（4.2±0.2）mg/L，IgA平均水平為（1.8±0.3）mg/L，C3 平均水平為（1.6±0.3）g/L，C4 平均水平為（0.7±0.1）g/L，VEGF 平均水平為（153.7±23.4）ng/L。兩組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：通過淋巴結(jié)與細(xì)胞學(xué)病理組織活檢確診者；精神狀況正常者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過1 年者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙者；精神疾病者；妊娠及哺乳期女性；其他部位惡性腫瘤者；對擬定使用藥物過敏者。

1.3 方法

對照組實(shí)施CHOP 化療方案：治療第1 天，靜脈注射環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字H20113420），750 mg/m2、表柔比星（國藥準(zhǔn)字H20000497）90 mg/m2、長春新堿（國藥準(zhǔn)字H20065857）1.4 mg/m2，同時(shí)在治療前1 d口服潑尼松（國藥準(zhǔn)字H44020682）100 mg/d，每次治療后間歇期為3 周，4 周為1 治療周期。觀察組則在CHOP 化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗（注冊證號BS20020058），于治療周期第1天給與375 mg/m2，用生理鹽水稀釋為1 mg/mL 濃度后，以50 mg/h 速度緩慢靜脈泵入，并根據(jù)患者耐受性，逐步加快泵注速度直至泵注速度達(dá)到400 mg/h。兩組均以連續(xù)干預(yù)6個(gè)治療周期為1療程。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后體液免疫指標(biāo)，血清補(bǔ)體C3、C4 及血管生長因子水平變化，統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)和臨床效果。

1.5 評定標(biāo)準(zhǔn)

體液免疫指標(biāo)主要觀察體液免疫相關(guān)指標(biāo)主要包括：免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG），成年人正常參考值3.6～9.6 mg/L；免疫球蛋白M（immunoglobulin M,IgM），成年人正常參考值3.05～3.85 mg/L；免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA），成年人正常參考值3.14～4.66 mg/L。補(bǔ)體C3，成年人正常參考值0.80～1.20 g/L（單向免疫擴(kuò)散法）；補(bǔ)體C4，成年人正常參考值0.4～0.6 g/L（單向免疫擴(kuò)散法）；血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），成年人正常參考值55.0～90.0 ng/L。臨床療效分為顯效、有效和無效3 類，其中顯效為治療后1 月內(nèi)組織學(xué)檢查提示無異常，體格檢查未見淋巴結(jié)，或僅見直徑小于1.5 cm 淋巴結(jié)；有效為治療后1 月內(nèi)組織學(xué)檢查基本恢復(fù)正常，淋巴結(jié)較治療前最大直徑縮小超過50%或病灶較治療前縮小超過50%；無效為病情無變化或更嚴(yán)重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.0%。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后體液免疫指標(biāo)比較

治療后觀察組IgM、IgG 和IgA 水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后體液免疫指標(biāo)比較[(±s),mg/L]

表1 兩組治療后體液免疫指標(biāo)比較[(±s),mg/L]

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值IgM 1.8±0.2 1.3±0.2 11.180＜0.001 IgG 8.6±1.2 7.9±0.9 2.951＜0.001 IgA 4.1±1.2 2.1±0.4 10.000＜0.001

2.2 兩組治療后血清補(bǔ)體C3、C4 及血管生長因子水平比較

治療后觀察組血清補(bǔ)體C3、C4及血管生長因子水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后血清補(bǔ)體C3、C4及血管生長因子水平比較(±s)

表2 兩組治療后血清補(bǔ)體C3、C4及血管生長因子水平比較(±s)

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值C3（g/L）0.8±0.1 1.0±0.1 8.944＜0.001 C4（g/L）0.3±0.1 0.5±0.1 8.944＜0.001 VEGF（ng/L）68.5±3.9 105.4±11.7 18.923＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.4 兩組臨床效果比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床效果比較

3 討論

非霍奇金淋巴瘤為目前臨床上最常見的一種惡性淋巴細(xì)胞疾病，近年其發(fā)病率呈顯著升高趨勢[6]。以往研究已經(jīng)證實(shí)絕大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤者均起源于B 淋巴細(xì)胞，對藥物化療具有一定敏感性，臨床上多采取CHOP 方案進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療[7]。然而CHOP化療方案中使用表柔比星或多柔比星等均具有顯著的心臟毒性，環(huán)磷酰胺則其因?qū)φ＜?xì)胞的殺滅作用而影響其臨床應(yīng)用，而且靜脈使用后還對患者免疫系統(tǒng)造成顯著抑制[8]。故針對非霍奇金淋巴瘤應(yīng)用CHOP 化療方案時(shí)，其不良反應(yīng)較多，尤其是骨髓抑制作用顯著，以及使用CHOP 化療方案所帶來的難以避免并發(fā)癥，可引起患者不適甚至導(dǎo)致治療依從性降低[9]。利妥昔單抗能特異性的結(jié)合CD20 抗原，起效有效的B 淋巴細(xì)胞殺滅作用，已經(jīng)成功應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療[10]。

針對非霍奇金淋巴瘤患者，該研究對照組常規(guī)應(yīng)用CHOP 化療方案，觀察組則聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗，比較兩組治療前后體液免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組IgM、IgG 和IgA 水平基本恢復(fù)正常且高于對照組（P＜0.05），該結(jié)果與姜麗等[11]研究提示應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 化療方案后IgM、IgG 和IgA 水平提升至（2.0±0.1）、（8.5±1.0）、（4.0±1.0）mg/L 的結(jié)果相符，說明針對非霍奇金淋巴瘤患者，在應(yīng)用CHOP 化療同時(shí)聯(lián)合使用利妥昔單抗，能有效地提升機(jī)體體液免疫指標(biāo)，改善免疫功能。另外比較兩組治療前后血清補(bǔ)體C3、C4 及血管生長因子水平發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清補(bǔ)體C3、C4 及血管生長因子水平均在正常范圍，其值均低于治療后的對照組（P＜0.05）。范璐等[12]研究則認(rèn)為應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案治療，能降低血清補(bǔ)體C3、C4 至（0.7±0.1）、（0.3±0.1）g/L 的水平，同時(shí)其亦可降低血管生長因子水平，一般控制水平為（60.0±5.0）ng/L的正常范圍，證實(shí)針對非霍奇金淋巴瘤患者，在應(yīng)用CHOP 化療同時(shí)聯(lián)合使用利妥昔單抗，在一定程度上還能降低血清補(bǔ)體水平，與抑制血管內(nèi)皮生長能力。

而且統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)，觀察組發(fā)生消化道不適、骨髓抑制、脫發(fā)和肝腎功能損傷的比例均在2.5%～7.5%之間，且均低于對照組（P＜0.05），此結(jié)果與王術(shù)國等[13]認(rèn)為聯(lián)合利妥昔單抗治療后，其并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)均在5.0%的結(jié)果相一致，證實(shí)針對非霍奇金淋巴瘤患者，在應(yīng)用CHOP 化療同時(shí)聯(lián)合使用利妥昔單抗，對減少單純使用CHOP 化療導(dǎo)致的并發(fā)癥有一定價(jià)值。最后統(tǒng)計(jì)兩組臨床效果發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率達(dá)到97.5%，趙丹青等[14]亦認(rèn)為利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案治療，其整體有效率超過95.0%，兩組結(jié)果具有一致性，進(jìn)一步說明針對非霍奇金淋巴瘤患者在使用CHOP 化療同時(shí)聯(lián)合利妥昔單抗，可有效地提高臨床治療有效率，提高臨床治療效果。

針對非霍奇金淋巴瘤患者，本研究觀察組在使用CHOP 化療同時(shí)聯(lián)合利妥昔單抗干預(yù)，其所使用的利妥昔單抗為新型人鼠嵌合抗體，能高選擇性的結(jié)合CD20 抗原[12]，達(dá)到激活并促進(jìn)補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[13]，進(jìn)而提高化療藥物效果。而且利妥昔單抗還能溶解B淋巴細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞生長[14]，阻礙腫瘤組織新生血管生長，而且利妥昔單抗還能降低bcl-2 過度表達(dá)[15]，進(jìn)一步加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[16]，結(jié)合補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性效應(yīng)[17-18]，達(dá)到提高臨床治療效果的目的。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤，可有效的改善機(jī)體免疫能力，降低補(bǔ)體水平，抑制血管生長，減少并發(fā)癥，提高臨床治療效果。