和 華 劉海潮 詹 勇 蘇寶威 蘇曉通

(鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院肝膽胰脾及疝外科 洛陽 471009)

原發(fā)性肝癌是一種常見的惡性腫瘤疾病，疾病的發(fā)生與感染肝炎病毒、罹患肝硬化、長期生活于受污染環(huán)境等因素有關(guān)[1]。關(guān)于肝癌的治療，早期患者在明確手術(shù)指征的情況下，建議及早接受病灶切除根治治療。但由于肝癌早期癥狀難以明確，加上國民經(jīng)濟(jì)與保健意識(shí)的落后，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，喪失了接受病灶切除治療的最佳時(shí)機(jī)[2-3]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)就成為此類人群的治療優(yōu)選方案，其治療機(jī)制是通過將抗腫瘤藥物與栓塞劑輸注于動(dòng)脈，發(fā)揮藥物療效的同時(shí)，阻斷癌細(xì)胞血液供應(yīng)，人為干預(yù)病灶，令其失去血液濡養(yǎng)，進(jìn)而缺血缺氧性壞死，起到疾病治療目的[4]。然而單純的TACE術(shù)后仍存在較高復(fù)發(fā)率，索拉菲尼是首個(gè)口服的多重酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤微血管的生成，對(duì)肝癌有一定治療作用[5]。本研究采用索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年12月本院收治的62例不可手術(shù)切除肝癌患者為研究對(duì)象。按照均等單盲法將參與本研究的患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各31例。其中，對(duì)照組男17例，女14例；年齡29～71歲，平均年齡(54.28±5.31)歲；病灶直徑5～13cm，平均病灶直徑(7.25±2.03)cm。試驗(yàn)組男19例，女12例；年齡27～69歲，平均年齡(54.16±5.27)歲；病灶直徑5～12cm、平均病灶直徑(7.16±1.99)cm。兩組資料經(jīng)對(duì)比提示P>0.05，可分組比較。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 入選原則

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合2019版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]中關(guān)于中晚期原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)組織病理檢查證實(shí)；(2)無法采用手術(shù)切除的患者；(3)患者卡式功能評(píng)分在70分以上；(4)患者的肝功能分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；(5)治療措施的實(shí)施均在患者及其家屬知情的前提下進(jìn)行，已簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者為繼發(fā)性肝癌；(2)患者合并大腦、心臟和腎臟病變；(3)患者存在嚴(yán)重黃疸、腹水和惡液質(zhì)；(4)患者存在介入治療禁忌癥，無法實(shí)施TACE治療；(5)患者存在明顯感染和出血征象；(6)患者臨床資料不完整。

1.2 方法

對(duì)照組患者均給予TACE治療：采用Seldinger方式對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺插管，將導(dǎo)管置于患者的腸系膜上動(dòng)脈和肝總動(dòng)脈上進(jìn)行造影，探查病灶位置、大小、數(shù)量等情況，顯示病灶周圍血管。隨后經(jīng)微導(dǎo)管超選技術(shù)取病灶供血?jiǎng)用}并進(jìn)入，置入2.8F微導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格10mL∶0.25g)1.0g、奧沙利鉑注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格20mL∶40mg)150mg和亞葉酸鈣注射液(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20010615，規(guī)格10mL∶0.1g)0.3g，并注入栓塞劑超液化碘油(LaboratorieGuerbet，國藥準(zhǔn)字H20050307)15mL行栓塞治療；治療結(jié)束后再次血管造影，查探供血?jiǎng)用}栓塞情況是否滿意。術(shù)后建立保肝、護(hù)胃止吐支持?；熃o藥每月1次，1個(gè)月為1療程，應(yīng)用3個(gè)療程。

試驗(yàn)組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上另外給予索拉菲尼片(德國拜爾制藥，批號(hào)H20160201，規(guī)格0.2g)，每次400mg(2片)，每天2次，于飯前1h或餐后2h空腹服用。當(dāng)懷疑產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)終止治療或減少劑量。劑量可降低至每天1次，每次400mg，或者隔日400mg。服用索拉非尼期間，不宜肌內(nèi)注射，避免碰撞。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)工具

(1)參考世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的治療效果，具體分為完全控制(病灶完全消失1個(gè)月以上)、部分控制(最大病灶直徑縮小50%以上，其他病灶無增大現(xiàn)象，且該現(xiàn)象持續(xù)1個(gè)月以上)、病情穩(wěn)定(病灶最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小25%～50%，該現(xiàn)象持續(xù)1個(gè)月以上)和病情進(jìn)展(兩直徑乘積增長25%以上)，以完全控制加部分控制表示治療有效，對(duì)比兩組間的差異[7]。

(2)記錄患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、手足皮膚反應(yīng)和骨髓抑制等，對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。

(3)同時(shí)對(duì)患者開展隨訪，比較兩組患者無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組療效差異

兩組治療有效率對(duì)比差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 對(duì)比兩組療效差異[n(%)]

2.2 對(duì)比兩組不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 對(duì)比兩組不良反應(yīng)[n(%)]

2.3 兩組患者無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間比較

試驗(yàn)組的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間均長于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間比較(個(gè)月)

3 討論

肝癌是我國臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，患者在發(fā)病的早期階段通常無特殊的癥狀表現(xiàn)，當(dāng)患者癥狀表現(xiàn)明顯時(shí)，癌癥往往已進(jìn)入中晚期階段，此時(shí)的患者已無法采用手術(shù)治療的方式[8]。臨床為了控制中晚期肝癌患者的病情發(fā)展，延長患者的生存期通常會(huì)采用TACE進(jìn)行治療，其治療效果已得到臨床的廣泛認(rèn)可，但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)[9]，單純采用TACE治療無法有效阻斷門靜脈的血供和側(cè)支循環(huán)的建立，因此對(duì)于病灶較大的患者而言，治療效果不甚理想，腫瘤發(fā)生殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，不利于維持患者遠(yuǎn)期治療效果[10]。因此需要一種有效抑制腫瘤藥物配合治療。

本研究在TACE治療基礎(chǔ)上使用索拉菲尼，觀察兩者聯(lián)合治療對(duì)不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者的臨床效果，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的治療有效率與疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，分析其原因，首先利用TACE為中晚期不適合根治治療的患者帶來治療收益，同時(shí)作為術(shù)前輔助性栓塞治療手段，減小病灶體積，為部分不適合一期切除的大腫瘤提供二期切除機(jī)會(huì)[11-12]。將栓塞劑與索拉菲尼片同步使用，栓塞動(dòng)脈阻滯血運(yùn)、中斷癌細(xì)胞血液濡養(yǎng)條件的同時(shí)，索拉菲尼直接抑制腫瘤增殖，發(fā)揮抗腫瘤血管生成的功能，滅殺癌細(xì)胞，提升療效[13]。另外兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無明顯差異(P>0.05)，但由本研究結(jié)果可見，增加索拉菲尼治療者其口腔粘膜炎及手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生幾率較高，但此現(xiàn)象在逐漸減量后不良反應(yīng)也隨之減少，易控制，證實(shí)其安全性可觀[14]。另外隨訪發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間均長于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。說明增加索拉菲尼可延長患者的生存周期，與目前國內(nèi)學(xué)者的研究成果相符，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)顯著[15]。

綜上所述，對(duì)不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后輔助索拉菲尼片治療，可有效提高疾病控制率與治療有效率，提升生活質(zhì)量，降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床療效顯著，雖有一定不良反應(yīng)但可控制，耐受性好，值得關(guān)注。