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        ki-67指數(shù)和術(shù)前激素水平與垂體腺瘤侵襲性的相關(guān)性研究

        2022-08-16 04:50:46王海霞田繼輝陳鵬飛王鵬遠(yuǎn)池亞奇
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2022年15期
        關(guān)鍵詞:激素水平垂體腺瘤

        王 睿,王海霞,田繼輝,陳鵬飛,王鵬遠(yuǎn),池亞奇

        (1.自貢市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科,四川 自貢 643099;2.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,寧夏 銀川 750004;3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科,寧夏 銀川 750004)

        垂體腺瘤(PA)是一種常見的顱內(nèi)腫瘤[1]。隨著影像學(xué)、病理學(xué)的發(fā)展,PA的發(fā)現(xiàn)逐漸增多,診斷的準(zhǔn)確率也有顯著提高。PA主要起源于腺垂體,絕大多數(shù)為良性,但有少部分具有侵襲性[2]。因此,正確識別和診斷侵襲性PA對患者的早期治療及預(yù)后有重要意義。有文獻(xiàn)提出ki-67指數(shù)可作為判斷腫瘤侵襲性的指標(biāo)之一[3-5]。對于侵襲性垂體腺瘤(IPA)的進(jìn)展往往伴隨著內(nèi)分泌激素的變化及相關(guān)臨床表現(xiàn),術(shù)前激素水平也可能是IPA進(jìn)展的標(biāo)志物[6-9]。目前,尚少見明確的臨床分子標(biāo)志物可提示PA的侵襲性。本研究擬通過分析術(shù)前激素水平和病理免疫組織化學(xué)ki-67指數(shù)與PA侵襲性的關(guān)系,旨在探討IPA侵襲性的預(yù)測因子。

        1 資料與方法

        1.1資料

        1.1.1一般資料 回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科2015年7月至2020年8月行手術(shù)治療的185例PA患者的臨床資料,其中男99例,女86例;年齡16~78歲,平均(50.36±12.281)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合臨床PA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]且術(shù)后病理診斷為PA;(2)術(shù)前完善垂體增強(qiáng)核磁共振成像(MRI)及相關(guān)激素測定[包括血清生長激素(GH)、泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促卵泡生成激素(FSH)和黃體生成素(LH)];(3)術(shù)后病理行免疫組織化學(xué)染色及ki-67指數(shù)標(biāo)記;(4)術(shù)前未使用影響激素分泌藥物;(5)不伴有內(nèi)分泌及其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病。

        1.1.2IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn) 以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn),將Knosp分級0~Ⅱ級定義為非侵襲性垂體腺瘤,Knosp分級Ⅲ~Ⅳ級定義為侵襲性垂體腺瘤。

        1.1.3分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年WHO垂體腫瘤分類[5]標(biāo)準(zhǔn),以病理免疫組織化學(xué)染色檢查結(jié)果分為GH細(xì)胞腺瘤、PRL細(xì)胞腺瘤、TSH細(xì)胞腺瘤、ACTH細(xì)胞腺瘤、FSH細(xì)胞腺瘤、多激素細(xì)胞腺瘤及零細(xì)胞腺瘤。

        1.2方法 收集明確診斷為垂體腺瘤并行手術(shù)治療的185例患者的臨床資料,通過Spearman分析所有患者的Knosp分級與術(shù)前激素水平、ki-67指數(shù)的相關(guān)性后,將有相關(guān)性的因素再行ROC曲線確定其閾值。

        2 結(jié) 果

        2.1PA的分型 多激素細(xì)胞腺瘤60例,PRL細(xì)胞腺瘤17例、GH細(xì)胞腺瘤17例、FSH細(xì)胞腺瘤16例、ACTH細(xì)胞腺瘤35例、TSH細(xì)胞腺瘤2例。

        2.2ki-67指數(shù)與Knosp分級的關(guān)系 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析,ki-67指數(shù)與Knosp分級呈顯著正相關(guān)(r=0.253,P=0.001)。

        2.3ki-67指數(shù)與腫瘤侵襲性(以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn))的ROC曲線的繪制 以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn)確定PA的侵襲性,然后繪制ki-67指數(shù)與PA侵襲性的ROC曲線(圖1)。根據(jù)ROC曲線,將IPA確定為ki-67指數(shù)大于或等于2.5%,曲線下面積(AUC)為 0.662,其靈敏度是0.470,特異度是0.794,Youden指數(shù)為0.264(P<0.05)。

        圖1 ki-67指數(shù)與腫瘤侵襲性的ROC曲線

        2.4術(shù)前內(nèi)分泌激素水平與Knosp分級的關(guān)系 采用Spearman分析術(shù)前激素水平與Knosp分級的關(guān)系。見表1。PA患者的術(shù)前PRL值與腫瘤侵襲性呈正相關(guān)(P<0.05),即術(shù)前PRL值越高,腫瘤的侵襲性越強(qiáng)。而患者術(shù)前ACTH、GH、TSH、FSH及LH水平與腫瘤的侵襲性差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        表1 激素水平與腫瘤侵襲性Knosp分級的相關(guān)性分析

        3 討 論

        PA是起源于垂體前葉的良性腫瘤,其發(fā)病率在顱內(nèi)腫瘤中僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤,位于第3位[10]。PA雖然以良性為主,仍有少部分的腫瘤在生長過程中侵犯硬腦膜、骨質(zhì)及周圍重要結(jié)構(gòu),呈侵襲性生長,甚至可能是垂體癌[2]。因此,PA侵襲性的分子標(biāo)志物可以對IPA進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,對于改善PA患者預(yù)后及降低病死率具有十分重要的意義。

        已有研究證實,PA的侵襲性與腫瘤的大小、術(shù)前激素水平、ki-67指數(shù)、p53染色等相關(guān)[11-18]。HA等[11]認(rèn)為ki-67指數(shù)可作為IPA增長的獨立預(yù)測指標(biāo)。FUSCO等[4]也發(fā)現(xiàn),ki-67指數(shù)是與人類腫瘤的侵襲性和預(yù)后相關(guān)的增殖活性的標(biāo)志物。我國難治性PA指南也指出可以用ki-67指數(shù)作為判斷腫瘤侵襲性的指標(biāo)[19]。THAPAR等[20]將ki-67標(biāo)記指數(shù)閾值確定為3%,以區(qū)分IPA和非IPA。本研究中ki-67指數(shù)大于或等于2.5%可作為判斷PA侵襲性,這一指標(biāo)與THAPAR等[20]的研究基本一致。但也有一些研究發(fā)現(xiàn)ki-67指數(shù)與PA的侵襲性之間無相關(guān)性[21-22]。因此,目前ki-67指數(shù)與垂體腺瘤侵襲性是否有關(guān)尚無統(tǒng)一的結(jié)論。

        IPA的進(jìn)展往往伴隨著內(nèi)分泌激素的變化及相關(guān)臨床表現(xiàn),術(shù)前激素水平也可能是IPA進(jìn)展的標(biāo)志物。有研究表明,IPA患者的內(nèi)分泌激素水平與腫瘤的侵襲性有關(guān)[6-9]。目前,針對PA的侵襲性臨床指標(biāo)研究存在一定爭議性。BLINISTEANU等[7]研究表示PA中PRL術(shù)前激素水平越高,ki-67標(biāo)記指數(shù)越高都提示侵襲性可能性大。MA等[8]研究也表明,泌乳素型PA患者的PRL激素水平越高,腫瘤的侵襲性可能增加,這與本研究結(jié)論一致。

        本研究結(jié)合前期國內(nèi)外對PA的侵襲性相關(guān)預(yù)測因子的研究[5-9,14-18],從ki-67指數(shù)、術(shù)前內(nèi)分泌激素水平兩方面進(jìn)行分析,證實并確定了ki-67指數(shù)和術(shù)前PRL水平可作為判斷PA侵襲性的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,ki-67指數(shù)與Knosp分級呈明顯正相關(guān)(P<0.05),并且以Knosp分級區(qū)分IPA與非IPA,獲得ki-67指數(shù)的閾值為2.5%,即ki-67指數(shù)大于或等于2.5%的PA患者可以判定為IPA。若干研究證實了本研究結(jié)果[5,19]。ki-67指數(shù)可作為判斷PA侵襲性和復(fù)發(fā)性的一個重要指標(biāo),盡管目前針對ki-67指數(shù)具體閾值還存在很多爭議。2017年WHO第4版《垂體腫瘤的診斷流程》中建議ki-67指數(shù)大于3%時需密切觀察預(yù)后,>10%時需警惕轉(zhuǎn)移病灶[5]。本研究由于收集樣本量較少,與大樣本數(shù)據(jù)或前瞻性研究仍存在一定的差距,并且以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn)時有醫(yī)師能力水平因素和影像學(xué)判斷結(jié)果與術(shù)中觀察結(jié)果不符等多種局限性因素導(dǎo)致此次ki-67指數(shù)閾值與臨床上對IPA有一定誤差,其次盡管PA的PRL水平越高提示侵襲性可能性大,但無具體閾值,無法準(zhǔn)確判斷術(shù)前侵襲性,仍需要結(jié)合MRI及臨床表現(xiàn)來判斷。

        總之,本研究提示PA術(shù)前PRL水平及病理ki-67指數(shù)大于或等于2.5%可作為預(yù)測PA侵襲性的重要參考指標(biāo),在臨床工作中對于PA的PRL水平明顯升高和術(shù)后ki-67指數(shù)大于或等于2.5%的患者,考慮侵襲性的可能性大,應(yīng)該建議盡早手術(shù)治療或者術(shù)后加強(qiáng)復(fù)查頻次。

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