王 睿，王海霞，田繼輝，陳鵬飛，王鵬遠(yuǎn)，池亞奇

(1.自貢市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 自貢 643099；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，寧夏 銀川 750004)

垂體腺瘤(PA)是一種常見的顱內(nèi)腫瘤[1]。隨著影像學(xué)、病理學(xué)的發(fā)展，PA的發(fā)現(xiàn)逐漸增多，診斷的準(zhǔn)確率也有顯著提高。PA主要起源于腺垂體，絕大多數(shù)為良性，但有少部分具有侵襲性[2]。因此，正確識別和診斷侵襲性PA對患者的早期治療及預(yù)后有重要意義。有文獻提出ki-67指數(shù)可作為判斷腫瘤侵襲性的指標(biāo)之一[3-5]。對于侵襲性垂體腺瘤(IPA)的進展往往伴隨著內(nèi)分泌激素的變化及相關(guān)臨床表現(xiàn)，術(shù)前激素水平也可能是IPA進展的標(biāo)志物[6-9]。目前，尚少見明確的臨床分子標(biāo)志物可提示PA的侵襲性。本研究擬通過分析術(shù)前激素水平和病理免疫組織化學(xué)ki-67指數(shù)與PA侵襲性的關(guān)系，旨在探討IPA侵襲性的預(yù)測因子。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科2015年7月至2020年8月行手術(shù)治療的185例PA患者的臨床資料，其中男99例，女86例；年齡16～78歲，平均(50.36±12.281)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合臨床PA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]且術(shù)后病理診斷為PA；(2)術(shù)前完善垂體增強核磁共振成像(MRI)及相關(guān)激素測定[包括血清生長激素(GH)、泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促卵泡生成激素(FSH)和黃體生成素(LH)]；(3)術(shù)后病理行免疫組織化學(xué)染色及ki-67指數(shù)標(biāo)記；(4)術(shù)前未使用影響激素分泌藥物；(5)不伴有內(nèi)分泌及其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病。

1.1.2IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn) 以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn)，將Knosp分級0～Ⅱ級定義為非侵襲性垂體腺瘤，Knosp分級Ⅲ～Ⅳ級定義為侵襲性垂體腺瘤。

1.1.3分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年WHO垂體腫瘤分類[5]標(biāo)準(zhǔn)，以病理免疫組織化學(xué)染色檢查結(jié)果分為GH細(xì)胞腺瘤、PRL細(xì)胞腺瘤、TSH細(xì)胞腺瘤、ACTH細(xì)胞腺瘤、FSH細(xì)胞腺瘤、多激素細(xì)胞腺瘤及零細(xì)胞腺瘤。

1.2方法 收集明確診斷為垂體腺瘤并行手術(shù)治療的185例患者的臨床資料，通過Spearman分析所有患者的Knosp分級與術(shù)前激素水平、ki-67指數(shù)的相關(guān)性后，將有相關(guān)性的因素再行ROC曲線確定其閾值。

2 結(jié) 果

2.1PA的分型 多激素細(xì)胞腺瘤60例，PRL細(xì)胞腺瘤17例、GH細(xì)胞腺瘤17例、FSH細(xì)胞腺瘤16例、ACTH細(xì)胞腺瘤35例、TSH細(xì)胞腺瘤2例。

2.2ki-67指數(shù)與Knosp分級的關(guān)系 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，ki-67指數(shù)與Knosp分級呈顯著正相關(guān)(r=0.253,P=0.001)。

2.3ki-67指數(shù)與腫瘤侵襲性(以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn))的ROC曲線的繪制 以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn)確定PA的侵襲性，然后繪制ki-67指數(shù)與PA侵襲性的ROC曲線(圖1)。根據(jù)ROC曲線,將IPA確定為ki-67指數(shù)大于或等于2.5%，曲線下面積(AUC)為 0.662，其靈敏度是0.470,特異度是0.794，Youden指數(shù)為0.264(P<0.05)。

圖1 ki-67指數(shù)與腫瘤侵襲性的ROC曲線

2.4術(shù)前內(nèi)分泌激素水平與Knosp分級的關(guān)系 采用Spearman分析術(shù)前激素水平與Knosp分級的關(guān)系。見表1。PA患者的術(shù)前PRL值與腫瘤侵襲性呈正相關(guān)(P<0.05)，即術(shù)前PRL值越高，腫瘤的侵襲性越強。而患者術(shù)前ACTH、GH、TSH、FSH及LH水平與腫瘤的侵襲性差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 激素水平與腫瘤侵襲性Knosp分級的相關(guān)性分析

3 討 論

PA是起源于垂體前葉的良性腫瘤，其發(fā)病率在顱內(nèi)腫瘤中僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤，位于第3位[10]。PA雖然以良性為主，仍有少部分的腫瘤在生長過程中侵犯硬腦膜、骨質(zhì)及周圍重要結(jié)構(gòu)，呈侵襲性生長，甚至可能是垂體癌[2]。因此，PA侵襲性的分子標(biāo)志物可以對IPA進行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，對于改善PA患者預(yù)后及降低病死率具有十分重要的意義。

已有研究證實，PA的侵襲性與腫瘤的大小、術(shù)前激素水平、ki-67指數(shù)、p53染色等相關(guān)[11-18]。HA等[11]認(rèn)為ki-67指數(shù)可作為IPA增長的獨立預(yù)測指標(biāo)。FUSCO等[4]也發(fā)現(xiàn)，ki-67指數(shù)是與人類腫瘤的侵襲性和預(yù)后相關(guān)的增殖活性的標(biāo)志物。我國難治性PA指南也指出可以用ki-67指數(shù)作為判斷腫瘤侵襲性的指標(biāo)[19]。THAPAR等[20]將ki-67標(biāo)記指數(shù)閾值確定為3%，以區(qū)分IPA和非IPA。本研究中ki-67指數(shù)大于或等于2.5%可作為判斷PA侵襲性，這一指標(biāo)與THAPAR等[20]的研究基本一致。但也有一些研究發(fā)現(xiàn)ki-67指數(shù)與PA的侵襲性之間無相關(guān)性[21-22]。因此，目前ki-67指數(shù)與垂體腺瘤侵襲性是否有關(guān)尚無統(tǒng)一的結(jié)論。

IPA的進展往往伴隨著內(nèi)分泌激素的變化及相關(guān)臨床表現(xiàn)，術(shù)前激素水平也可能是IPA進展的標(biāo)志物。有研究表明，IPA患者的內(nèi)分泌激素水平與腫瘤的侵襲性有關(guān)[6-9]。目前，針對PA的侵襲性臨床指標(biāo)研究存在一定爭議性。BLINISTEANU等[7]研究表示PA中PRL術(shù)前激素水平越高，ki-67標(biāo)記指數(shù)越高都提示侵襲性可能性大。MA等[8]研究也表明，泌乳素型PA患者的PRL激素水平越高，腫瘤的侵襲性可能增加，這與本研究結(jié)論一致。

本研究結(jié)合前期國內(nèi)外對PA的侵襲性相關(guān)預(yù)測因子的研究[5-9,14-18]，從ki-67指數(shù)、術(shù)前內(nèi)分泌激素水平兩方面進行分析，證實并確定了ki-67指數(shù)和術(shù)前PRL水平可作為判斷PA侵襲性的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，ki-67指數(shù)與Knosp分級呈明顯正相關(guān)(P<0.05)，并且以Knosp分級區(qū)分IPA與非IPA，獲得ki-67指數(shù)的閾值為2.5%，即ki-67指數(shù)大于或等于2.5%的PA患者可以判定為IPA。若干研究證實了本研究結(jié)果[5,19]。ki-67指數(shù)可作為判斷PA侵襲性和復(fù)發(fā)性的一個重要指標(biāo)，盡管目前針對ki-67指數(shù)具體閾值還存在很多爭議。2017年WHO第4版《垂體腫瘤的診斷流程》中建議ki-67指數(shù)大于3%時需密切觀察預(yù)后，>10%時需警惕轉(zhuǎn)移病灶[5]。本研究由于收集樣本量較少，與大樣本數(shù)據(jù)或前瞻性研究仍存在一定的差距，并且以Knosp分級為標(biāo)準(zhǔn)時有醫(yī)師能力水平因素和影像學(xué)判斷結(jié)果與術(shù)中觀察結(jié)果不符等多種局限性因素導(dǎo)致此次ki-67指數(shù)閾值與臨床上對IPA有一定誤差，其次盡管PA的PRL水平越高提示侵襲性可能性大，但無具體閾值，無法準(zhǔn)確判斷術(shù)前侵襲性，仍需要結(jié)合MRI及臨床表現(xiàn)來判斷。

總之，本研究提示PA術(shù)前PRL水平及病理ki-67指數(shù)大于或等于2.5%可作為預(yù)測PA侵襲性的重要參考指標(biāo)，在臨床工作中對于PA的PRL水平明顯升高和術(shù)后ki-67指數(shù)大于或等于2.5%的患者，考慮侵襲性的可能性大，應(yīng)該建議盡早手術(shù)治療或者術(shù)后加強復(fù)查頻次。