葉錦龍 張偉勁 劉寶珠 李波 潘夢秋 匡祖穎 王展航

1廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510510；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510260

肥厚性硬腦膜炎（HP）是一種引起硬腦膜病理性肥厚少見病，其臨床表現(xiàn)包括頭痛、共濟(jì)失調(diào)和多組顱神經(jīng)麻痹等［1］。最近，有研究表明，HP 是一種自身免疫性疾病，與免疫球蛋白G4 相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）有關(guān)［2］。IgG4-RD 包括常見的臨床疾?。ㄊ芨腥酒鞴俚哪[瘤樣病變）、血清學(xué)疾病和組織病理學(xué)疾病（StoriformFbrosis，IgG4 陽性漿細(xì)胞）。IgG4 相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎（IgG4-RHP）是近年來發(fā)現(xiàn)的IgG4-RD 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種表現(xiàn)形式。IgG4-RHP在特發(fā)性肥厚性腦膜炎病例中占很大比例，因其診斷需病理明確，因此臨床明確病例罕見，故盡早識(shí)別IgG4-RHP 對(duì)于避免永久性器官功能障礙和殘疾很重要。收集2018 年1 月至2021 年1 月在廣東三九腦科醫(yī)院住院治療的20 例血清IgG4 水平升高的HP 患者，對(duì)其磁共振成像（MRI）材料、臨床特點(diǎn)、腦脊液和病理進(jìn)行回顧性分析，探討其特點(diǎn)。

資料與方法

1、一般資料

收集2018年1月至2021年1月在廣東三九腦科醫(yī)院住院影像學(xué)發(fā)現(xiàn)HP 患者中，在其抽血檢查發(fā)現(xiàn)血清IgG4 水平升高的20 例患者作為研究對(duì)象。采用陽普無抗凝采血管采血清2 ml，新鮮樣本采集后，收集的標(biāo)本應(yīng)該在1 h 內(nèi)與細(xì)胞進(jìn)行分離并立即檢測，送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司進(jìn)一步檢測，其采用免疫比濁法行血清IgG4 水平測定。

2、研究方法

回顧性分析血清IgG4 水平升高的HP 患者的臨床資料，包括患者一般臨床資料、主要臨床表現(xiàn)、腦脊液及MRI檢查結(jié)果，并歸納總結(jié)其臨床特點(diǎn)、腦脊液和MR的特征。

結(jié) 果

1、一般情況

在20例患者中，女9例、男11例，發(fā)病年齡（50.8±16.5）歲。主要臨床表現(xiàn)：頭痛18 例（90.0%）、視力下降7 例（35.0%）、視物重影 5 例（25.0%）、耳鳴 5 例（25.0%）、發(fā)熱 4 例（20.0%）、癲癇4 例（20.0%）、眼瞼下垂3 例（15.0%）、肢體無力2例（10.0%）。

2、MRI表現(xiàn)

頭顱MRI 提示，所有患者頭顱MRI 均存在病灶，腦部MRI 增強(qiáng)顯示有硬腦膜線樣或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化100.0%（20/20），見圖1A，累及小腦幕35.0%（7/20），累及斜坡25.0%（5/20），見圖1B，累及皮層及皮層下5.0%（1/20），見圖1C。

圖1 血清IgG4 水平升高的HP 患者磁共振成像表現(xiàn)（A 為顱內(nèi)硬腦膜線樣增厚強(qiáng)化，B 為顱內(nèi)沿著斜坡硬腦膜結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，C 為硬腦膜附近皮層下病灶）

3、腦脊液情況

腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果顯示一半的患者異常50.0%（10/20）；其中5 例患者腰穿顱內(nèi)壓超過200 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），10 例患者白細(xì)胞輕度增多，但均未超過100×106/L；6 例患者蛋白質(zhì)水平顯著增高（>1 g/L）；所有患者糖含量均在正常范圍，3例患者氯濃度稍降低。

4、血清IgG4水平情況

所有入組患者血清IgG4 均高于正常值，并均超過135 mg/dl。

5、腦膜活檢

其中3 例患者行腦膜活檢術(shù)，其提示纖維組織異常增生，可見較多的漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞異常浸潤。免疫組化顯示IgG4大于50個(gè)每高倍鏡，IgG4比IgG大于40%，見圖2。

圖2 腦膜活檢術(shù)的病理（A 為結(jié)果顯示纖維組織致密且增殖纖維化，伴有炎癥細(xì)胞浸潤 HE 染色 ×100；B 為結(jié)果顯示纖維化、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞異常浸潤 HE 染色 ×200；C、D為顯示大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤 免疫組化染色 ×200）

討 論

IgG4-RD 是一種慢性免疫炎癥性纖維化疾病［3］。目前相關(guān)的研究主要集中在自身免疫反應(yīng)和感染方面，IgG4-RD 的發(fā)病原因不明［4-5］。研究人員在其他器官中發(fā)現(xiàn)相似的組織病理學(xué)特征，因此證明該病累及全身器官［6］。研究表明，血清IgG4濃度可作為IgG4-RD 的診斷標(biāo)志物［5］。在 2011 年，Umehara 等［7］提出診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步優(yōu)化了該疾病的診斷。

中樞系統(tǒng)IgG4-RD 最常見的表現(xiàn)是以腦膜炎的形式出現(xiàn)的。IgG4 相關(guān)的HP 是IgG4-RD 的神經(jīng)中樞系統(tǒng)受累的表現(xiàn)形式。最近在先前診斷為特發(fā)性肥厚性厚腦膜炎的病例中被描述［3-6］。與 IgG4 相關(guān)的 HP 稱為 IgG4-RHP。在IgG4-RD 中，IgG4 升高引起的腦膜病變是非常罕見的［5］。IgG4-RHP 遍布世界各地，特別是亞洲地區(qū)［8］。IgG4-RHP的表現(xiàn)形式多樣，診斷困難，很容易與其他炎性、脫髓鞘性及腫瘤性疾病混淆誤診，故特別需要臨床醫(yī)師注意。IgG4 可引起的HP 表現(xiàn)為大腦表面和顱底硬腦膜異常肥厚及增生、廣泛靜脈竇受累等。我們研究的平均發(fā)病年齡為50.8歲，男性更為多見。IgG4引起的HP 的臨床癥狀不存在明顯特異性表現(xiàn)，其主要因硬腦膜增生病灶在局部或彌漫的壓迫鄰近神經(jīng)或浸潤周圍的血管所致［9］。其主要癥狀為慢性頭痛、小腦性的共濟(jì)失調(diào)、多組顱神經(jīng)麻痹等，極少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作和乳頭水腫。頭痛的程度通常會(huì)逐漸增加（發(fā)病率約為90%），通常為全身頭痛或姿勢性頭痛，這可能是由硬腦膜炎刺激和硬腦膜增厚引起的顱內(nèi)壓升高聯(lián)合引起的［10］。在我們的回顧性分析中，臨床表現(xiàn)為頭痛（90.0%）、視力下降（35.0%）、視物重影（25.0%）、耳鳴（25.0%）、發(fā)熱（20.0%）、癲癇（20.0%）、眼瞼下垂（15.0%）、肢體無力（10.0%）和認(rèn)知功能下降等?？糁軈^(qū)域，前庭結(jié)構(gòu)以及斜坡，腦干或脊神經(jīng)根的局部硬腦膜受累通常引起視覺或聽覺障礙，顱或脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹和感覺改變等局灶性體征。相反，如果硬腦膜病變沿著半球和基底硬腦膜或小腦幕進(jìn)行擴(kuò)散浸潤發(fā)展，將會(huì)出現(xiàn)更多的臨床癥狀，例如：頭痛、癲癇發(fā)作和腦膜刺激征陽性等。腰椎穿刺術(shù)中腦脊液在IgG4-RHP 患者診斷中也提供了重要的信息，其主要價(jià)值是排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和惡性腫瘤。IgG4 引起的HP 患者的腦脊液通常顯示具有正常葡萄糖濃度，蛋白質(zhì)表現(xiàn)為正常至輕度增加和不同程度的淋巴細(xì)胞升高的清亮腦脊液。然而，這些腦脊液表現(xiàn)是非特異性的表現(xiàn)并且不能將IgG4-RHP 與其他形式的炎性硬腦膜炎區(qū)分開來。

包含電子計(jì)算機(jī)斷層掃描和核磁共振成像的影像學(xué)是明確HP的重要手段，其病變的放射學(xué)外觀因病例而異，差異很大，并不能診斷任何特定的疾病所致，即IgG4-RHP 同其他病因所致的HP 在影像學(xué)上難以鑒別。對(duì)于IgG4-RHP 的首選檢查是頭顱MRI 檢查，可加做CT檢測鑒別腫瘤及其他疾?。?1］。IgG4-RHP 患者增強(qiáng)MRI 表現(xiàn)為局部及廣泛的硬腦膜異常強(qiáng)化，其炎癥的表現(xiàn)主要以線狀強(qiáng)化為主，同時(shí)其硬腦膜肥厚不均勻則提示結(jié)節(jié)性強(qiáng)化，主要是硬腦膜纖維化，并存在反應(yīng)強(qiáng)烈炎性反應(yīng)引起。這種模式的特征是大腦鐮和小腦幕硬腦的中央纖維性增厚，硬腦膜低信號(hào)，炎癥活動(dòng)區(qū)周邊強(qiáng)化明顯，稱為“埃菲爾鐵塔征”［11］。部分患者可累及軟腦膜及腦實(shí)質(zhì)等，也可累及附近其他組織出現(xiàn)浸潤水腫或形成炎性假瘤。因此，需要與其他可能導(dǎo)致腦膜增厚和強(qiáng)化或腦膜占位的疾病進(jìn)行鑒別，主要包括傳染病疾病、免疫疾病和腫瘤疾病。當(dāng)病灶浸潤腦實(shí)質(zhì)時(shí)，其可見明顯水腫，其特別易誤診為脫髓鞘假瘤及其他腫瘤性疾病，MR 上難以區(qū)分鑒別，因此往往需進(jìn)一步病理確診。在我們3 個(gè)病理確診患者中其中有1 例就因其磁共振中可見大腦皮層存在結(jié)節(jié)樣腫物伴隨大片狀水腫，考慮腫瘤可能行手術(shù)切除后病理確診。另外，臨床上還特別需與痛性眼肌麻痹相鑒別，不排除IgG4-RHP為痛性眼肌麻痹病因之一。Rosai-Dorfman 病及朗格罕氏組織細(xì)胞增生癥的影像學(xué)表現(xiàn)也與IgG4-RHP非常相似，因此鑒別診斷需要通過完善血清學(xué)和腦脊液檢查來證實(shí)，甚至部分病例血清學(xué)或腦脊液檢查IgG4抗體陽性，因此，最好的方式是通過手術(shù)和病理學(xué)來驗(yàn)證明確診斷。

腦脊液評(píng)估和影像學(xué)成像研究都沒有足夠的特異性以區(qū)分各種診斷可能性，腦膜活檢是診斷IgG4-RHP病例的關(guān)鍵因素。因此，需要與臨床、影像、血清學(xué)和病理相結(jié)合，才能準(zhǔn)確診斷IgG4-RHP。腦膜活檢是IgG4-RHP 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，最新版的國際共識(shí)指出，其3 個(gè)特征性病理學(xué)特點(diǎn)分別為大量淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎［5］。其次，在組織內(nèi)的IgG4 陽性與IgG 陽性細(xì)胞比值及IgG4 陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)在診斷IgG4-RHP 中具有重要參考意義，IgG4 陽性漿細(xì)胞計(jì)數(shù)及比值是診斷必備的條件［12］。因此，診斷上需存在3 種典型形態(tài)學(xué)組織學(xué)特征中的2 種，即致密淋巴漿細(xì)胞浸潤、層狀纖維化和閉塞性靜脈炎，同時(shí)IgG4 染色陽性。有研究發(fā)現(xiàn)，目前僅有絕大部分確診患者中存在血清IgG4 升高情況。因此，如果病理確診即使是血清IgG4 正常也不能排除。另外，IgG4 水平升高可存在于極少的健康人以及其他疾病患者之中。我們行腦膜活檢術(shù)的3例患者中均提示腦膜組織可見纖維組織增生，伴較多淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。在免疫組化檢查中IgG4 大于50 個(gè)每高倍鏡，IgG4 比IgG 大于40%。在我們的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)對(duì)于硬腦膜病變腫塊引起的疾病炎癥表現(xiàn)，當(dāng)其出現(xiàn)不成比例的嚴(yán)重亞急性頭痛時(shí)，應(yīng)提出臨床懷疑。同時(shí)鑒別診斷包括低顱壓綜合癥、腦膜癌、硬膜下膿腫或其他原因的HP，如結(jié)核性腦膜炎。顱內(nèi)低血壓綜合征患者通常伴有體位性頭痛，腦脊液檢查顯示顱壓低于正常水平。結(jié)核性腦膜炎患者可能曾患有肺結(jié)核，實(shí)驗(yàn)室檢查也可以為診斷結(jié)核病提供證據(jù)。但是，IgG4-RD 的特征性組織病理學(xué)應(yīng)與其他已知的引起HP 的疾病區(qū)分開來。特別是肉芽腫性的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫病伴多血管炎和結(jié)節(jié)病等。存在多核巨細(xì)胞或其他明顯肉芽腫性炎癥的表現(xiàn)在IgG4-RD 中并不常見，這也是HP 鑒別診斷的重要考慮因素。

IgG4-RHP 通常進(jìn)展為緩解，但需要長期治療。IgG4-RHP的治療可參照專家共識(shí)，推薦腎上腺糖皮質(zhì)激素作為一線治療方式。然而，類固醇往往不能誘導(dǎo)持久的緩解，而長療程的發(fā)病率是相當(dāng)高的。此外，IgG4-RHP 對(duì)于免疫抑制劑的應(yīng)用也比較敏感。硫唑嘌呤和霉酚酸酯等藥物臨床被廣泛應(yīng)用，治療反應(yīng)率為72%～100%［13］。在我們研究的20 例患者中，12 例應(yīng)用甲潑尼龍治療，效果良好，8例患者應(yīng)用了甲潑尼龍聯(lián)合使用免疫抑制劑，也取得了明顯效果，目前仍在追蹤觀察中。另外對(duì)于部分聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及使用免疫抑制劑均無明顯效果甚至再發(fā)的情況，國外有研究指出，利妥昔單抗最近被證明在一些IgG4-RD 患者中可以有效停用所有持續(xù)緩解的免疫抑制劑［14］。因此，必要時(shí)可采用利妥昔單抗CD20。近期有文獻(xiàn)指出，早期直接采用利妥昔單抗耗竭B 細(xì)胞，并聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，可能效果更佳［9］。

IgG4-RHP 是一種因IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤和纖維化導(dǎo)致硬腦膜增厚的可治性疾病。在臨床上，IgG4-RHP通常表現(xiàn)為硬腦膜異常增厚，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣及腫塊樣病變，因其浸潤性生長可累及皮層及侵犯顱骨，故容易與惡性腫瘤混淆。然而，IgG4-RHP 是自身免疫性疾病，對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有相對(duì)好的反應(yīng)。雖然血清IgG4水平升高可能是支持性的，但應(yīng)考慮早期腦膜活檢以確定明確的組織學(xué)診斷，避免不必要的經(jīng)驗(yàn)性治療，并給予免疫抑制治療。因此，所有臨床上表現(xiàn)為HP 的患者都要考慮到本病的可能，并盡早完善檢查明確診斷并積極治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突