陳祥宇，陽晶晶，梅志剛*，張文麗

中醫(yī)藥靶向調節(jié)線粒體動力學及相關蛋白SUMO化修飾防治腦缺血/再灌注損傷的研究進展

陳祥宇1，陽晶晶1，梅志剛1*，張文麗2*

1. 湖南中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合心腦疾病防治湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208 2. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208

線粒體穩(wěn)態(tài)失衡在腦缺血/再灌注損傷（cerebral ischemia/reperfusion injury，CI/RI）病理過程中扮演重要角色。線粒體分裂/融合的動態(tài)調節(jié)（線粒體動力學）作為線粒體質量控制（mitochondrial quality control，MQC）的關鍵環(huán)節(jié)，在CI/RI中維持線粒體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。小泛素相關修飾物（small ubiquitin-related modifier，SUMO）修飾是一類存在于細胞內動態(tài)可逆的蛋白質翻譯后修飾形式，通過對底物蛋白進行多步酶促反應以完成對靶蛋白的SUMO修飾和去SUMO修飾過程，進而影響底物蛋白的亞細胞定位、蛋白互作和穩(wěn)定性，其普遍參與了蛋白轉運、信號傳導、DNA修復、炎癥反應及氧化應激等病理生理過程。線粒體動力學及相關蛋白通過SUMO化修飾調控線粒體融合和分裂，進而調節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)，在CI/RI進展與轉歸中發(fā)揮著關鍵作用。中藥在防治缺血性腦病方面具有明顯優(yōu)勢，綜述了線粒體分裂/融合過程中相關蛋白的SUMO化修飾的調節(jié)機制，以及靶向調節(jié)線粒體動力學及相關蛋白SUMO化修飾防治CI/RI的中醫(yī)藥研究進展，以期為缺血性腦病如卒中的康復治療提供新的治療策略與潛在藥用靶點。

中藥；線粒體動力學；線粒體分裂；線粒體融合；SUMO化修飾；腦缺血/再灌注損傷

缺血性腦卒中約占我國全部卒中患者的80%[1]，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點，給患者、家庭和社會帶來極大的痛苦和沉重的經濟負擔[2]。目前，臨床上缺血性腦卒中主要采用機械取栓或藥物溶栓治療，可有效恢復缺血區(qū)域的供血[3]。然而，血流再通在挽救瀕死的神經元同時卻會帶來腦缺血/再灌注損傷（cerebral ischemia/reperfusion injury，CI/RI）[4]，進一步加重病情。CI/RI的病理過程十分復雜，主要涉及炎癥反應、興奮性氨基酸毒性、鈣超載、能量代謝障礙、氧化應激等多種機制，這些病理反應共同導致線粒體結構與功能改變[5]，使多種蛋白發(fā)生翻譯后修飾，如磷酸化、乙?；⒓谆?、泛素化和小泛素相關修飾物（small ubiquitin-related modifier，SUMO）化等，通過調節(jié)底物蛋白的活性、亞細胞器定位、穩(wěn)定性或蛋白互作，從而影響線粒體功能發(fā)揮。線粒體分裂與融合（動力學）動態(tài)調節(jié)，是線粒體質量控制（mitochondrial quality control，MQC）的重要環(huán)節(jié)之一，對維持線粒體的正常形態(tài)結構及腦細胞的功能具有重要作用。CI/RI過程中，線粒體動力學及多種相關蛋白SUMO化修飾可逆過程常發(fā)生失衡，易誘發(fā)繼發(fā)損傷，故靶向線粒體動力學及相關蛋白SUMO化修飾調控有望成為防治CI/RI的新興途徑。中醫(yī)藥在缺血性腦卒中的康復治療歷史悠久，療效顯著，然而其潛在作用機制目前尚不清晰。本文綜述了CI/RI過程中線粒體動力學及相關蛋白SUMO化修飾的相關作用機制以及中醫(yī)藥靶向干預調節(jié)的研究進展，以期為臨床防治缺血性腦病提供新策略和理論參考。

1 線粒體穩(wěn)態(tài)與CI/RI

線粒體被稱為細胞的動力室，不僅能夠產生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）為細胞提供能量，同時在控制活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成、維持Ca2+穩(wěn)態(tài)、調節(jié)滲透壓、轉導細胞信號等方面均發(fā)揮重要作用。正常生理情況下，線粒體形態(tài)、結構、數(shù)量、體積、質量及功能維持動態(tài)平衡狀態(tài)，稱為線粒體穩(wěn)態(tài)，是細胞與組織賴以生存的重要保障。神經細胞的能量供應主要來源于葡萄糖的有氧代謝滿足其旺盛的能量代謝，但其自身并不儲存糖原，這種能量需求特性使其對缺血、缺氧特別敏感。缺血性腦卒中發(fā)作后，腦組織能量耗竭為其首發(fā)環(huán)節(jié)，由于腦部血流迅速下降導致神經元葡萄糖和氧的供給不足，進而引起線粒體結構異常，氧化磷酸化發(fā)生障礙，無氧呼吸產生的過量乳酸進一步破壞線粒體內外的電化學梯度，導致線粒體發(fā)生腫脹和鈣超載[6]。當溶栓或介入治療后，恢復供氧帶來的氧化應激反應在極短時間內即可損傷線粒體，并對線粒體產生長時間的持續(xù)性氧化應激破壞，進而導致線粒體持續(xù)損傷破壞[7]。過氧化物的堆積、鈣超載、興奮性氨基酸毒性損傷等多種因素作用造成線粒體氧化磷酸化功能障礙，ROS產生增多，清除能力下降，導致ROS大規(guī)模聚集，引發(fā)進一步氧化應激反應使線粒體結構發(fā)生破壞，造成細胞線粒體穩(wěn)態(tài)失衡[8-9]。因此穩(wěn)態(tài)失衡的線粒體是進一步擴大CI/RI的關鍵因素，恢復線粒體穩(wěn)態(tài)很可能是緩解CI/RI、挽救神經細胞、恢復神經功能、促進缺血性腦卒中康復的重要治療靶標。

2 CI/RI對MQC體系的影響

研究表明，MQC主要涉及線粒體生物合成、線粒體分裂/融合（動力學）、線粒體自噬[10-11]以及線粒體衍生囊泡[12]等過程。生理狀態(tài)下，線粒體需要通過質量控制及時補充及合成新的線粒體，從而維持線粒體形態(tài)、數(shù)量與質量的相對穩(wěn)定，并及時清除衰老和損傷破壞的線粒體，調控線粒體更新，維持細胞內穩(wěn)態(tài)。在應激、缺血缺氧環(huán)境等病理條件下，MQC發(fā)生嚴重失調，引起線粒體的結構損傷和功能障礙，表現(xiàn)為線粒體腫脹和嵴消失、線粒體膜電位的下降、線粒體通透性轉化孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）開放、ATP合成障礙、ROS自由基過度產生、促凋亡因子釋放增加等，最終導致細胞凋亡和組織損傷[13]。

過氧化物酶體增生物激活受體γ輔激活因子-1α（peroxisome-proliferotor-activated receptor γ coactjvator-1α，PGC-1α）、核因子E2相關因子1/2（nuclear factor erythroid 2-related factor 1/2，Nrf1/2）、線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）調控線粒體增殖和線粒體生物合成以實現(xiàn)線粒體更新。線粒體動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）、線粒體分裂蛋白1（fission protein 1，F(xiàn)is1）、線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）調控線粒體分裂，線粒體融合蛋白1/2（mitofusin 1/2，Mfn1/2）、視神經萎縮蛋白1（optic atrophy protein 1，OPA1）介導線粒體的融合，共同維持線粒體形態(tài)、數(shù)量與質量的相對穩(wěn)定。PTEN誘導的激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）/ Parkin、B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/腺病毒E1B19蛋白相互作用蛋白3樣（adenovirus E1B19 interacting protein 3-like，Bnip3L）和含F(xiàn)UN14域1（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）等蛋白調控線粒體自噬以選擇性清除受損或功能障礙線粒體，進而調控線粒體功能并維持細胞存活。線粒體衍生囊泡途徑是將受損部分或氧化蛋白運送到溶酶體或過氧化物酶體進行降解，維持線粒體穩(wěn)態(tài)[14]。MQC的各個環(huán)節(jié)密不可分，由Drp1介導的線粒體分裂可通過PINK1/Parkin信號通路或線粒體自噬受體Bnip3L、FUNDC1等調控線粒體自噬，并通過自噬小體吞噬去除細胞中受損的線粒體[15-16]。PGC-1α是調控線粒體生物合成的轉錄共激活因子，能調節(jié)Drp1蛋白的表達及其磷酸化，增加線粒體數(shù)量[17-18]。線粒體衍生囊泡是獨立于線粒體自噬和分裂機制但依賴于PINK1/Parkin功能的另一MQC調控途徑[19]。

維護線粒體動力學平衡是實現(xiàn)MQC和恢復線粒體穩(wěn)態(tài)的基礎[11]。線粒體為動態(tài)的細胞器，正常情況下，通過分裂和融合之間的動態(tài)平衡維持線粒體形態(tài)與結構，保證線粒體正常生理功能的發(fā)揮。線粒體分裂是指線粒體分成2個較小線粒體的過程，可以清除大腦中功能失調的線粒體[5]。Drp1是調控線粒體分裂的關鍵蛋白[20]，Drp1在細胞質中分散存在，當線粒體分裂被激活后，Drp1從細胞質轉位到線粒體外膜斷裂位點表面，與駐留在線粒體外膜收縮部位的Fis1、Mff和線粒體動力學蛋白49/51（mitochondrial dynamics proteins 49/51，MID49/51）結合，在它們協(xié)同作用或獨立作用下形成分裂位點，并從胞質中募集Drp1，在分裂位點上不斷地圍繞線粒體聚集組裝成螺旋寡聚物[21]，水解三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP），實現(xiàn)線粒體內、外膜斷裂[22]；分裂完成后，Drp1再返回到細胞質，在細胞質與線粒體外膜之間循環(huán)。線粒體融合是指2個不同的線粒體經過內、外膜融合，形成1個較大的線粒體，并進行線粒體內容物交換的過程，可為已受損的線粒體提供呼吸鏈和DNA。位于線粒體外膜的Mfn1/2和位于線粒體內膜的OPA1是介導線粒體融合的關鍵蛋白[20]。Mfn1和Mfn2可通過相互作用發(fā)生順式二聚化，形成Mfn1-Mfn2異源二聚體或同源二聚體，進而促使相鄰線粒體外膜產生反式栓連[23-24]。Mfn二聚體的GTP酶結構域可水解GTP，引起膜構象水解，進而引起2個線粒體外膜的融合。OPA1是一個動態(tài)的GTP酶，促使線粒體內膜的融合并維持線粒體嵴的形態(tài)[25-26]。

線粒體動力學在CI/RI中的關鍵作用已被廣泛報道。在體實驗中，大鼠缺血2 h，再灌注24 h后，腦組織中Drp1和細胞色素C蛋白和基因表達水平明顯增加；Drp1抑制劑mdivi-1能明顯降低Drp1和細胞色素C蛋白和基因表達，有效地抑制線粒體分裂，阻斷細胞發(fā)生凋亡，減輕CI/RI所致的腦損傷[27]。右美托咪定可減輕小鼠缺血1 h再灌注24 h后的神經功能缺損，降低腦梗死體積，減少p-Drp1蛋白表達，增加Mfn2蛋白表達，并激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）信號通路促使線粒體融合，抑制線粒體分裂，改善線粒體形態(tài)和功能，發(fā)揮對CI/RI誘導的腦組織保護作用[28]。給予90 min短暫大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后再灌注3 h，缺血發(fā)作前2周的運動增加了線粒體融合，改善了線粒體功能，減輕了腦水腫[29]。體外實驗中，小鼠海馬神經元在氧糖剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）階段，線粒體會發(fā)生分裂，進而激活線粒體自噬清除受損的線粒體，而未激活凋亡信號；OGD/R后，大量的線粒體發(fā)生分裂，線粒體的過度分裂激活了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）-3/7介導的特異性凋亡，導致神經元死亡[30]。海馬神經元OGD/R會上調Drp1、Fis1的表達，促進線粒體分裂，加重神經元線粒體損害，進一步造成神經元的損傷；異丙酚能通過調節(jié)Drp1-ser367和Fis1的結合或表達來抑制線粒體裂變和線粒體促凋亡因子的表達逆轉OGD/R造成的神經元損傷[31]。

綜上所述，在CI/RI中，線粒體分裂增加促進細胞凋亡[32-33]。CI/RI時，盡管線粒體分裂是一種對細胞應激的適應性反應，利用線粒體自噬促進損傷線粒體的分離和清除，但過度分裂也伴隨著線粒體外膜通透性增加導致的細胞色素C的大量釋放。過多的線粒體分裂導致的能量紊亂和mtDNA損傷與增加的腦損傷有關。線粒體融合可以促進代謝物、蛋白質和mtDNA的分布，抑制線粒體裂變，穩(wěn)定線粒體電位，加速線粒體生物能，并最終減輕I/R誘導的損傷[34]。因此，抑制線粒體分裂，促進線粒體融合，對線粒體動力學發(fā)揮調控作用的藥物或基因干預可能為實現(xiàn)MQC，減輕CI/RI提供新的策略。

3 線粒體動力學相關蛋白SUMO化與CI/RI

SUMO化是一種蛋白翻譯后修飾方式，SUMO蛋白首先轉錄為沒有活性、帶有C端的前體蛋白，C-末端短肽在SUMO特異性蛋白酶（sentrin specific proteases，SENPs）的作用下水解，轉化為成熟的功能蛋白，成熟形式的SUMO在激活酶（E1）和ATP參與下完成活化，隨后被轉移到偶聯(lián)酶（E2）上Ubc9（Ubc9是唯一的偶聯(lián)酶）的活化或Ubc9與底物蛋白的距離被拉近，催化SUMO更高效地從Ubc9上轉移并共價結合到底物蛋白的賴氨酸殘基上，對底物蛋白進行類似于泛素化的可逆多步酶聯(lián)反應完成SUMO化過程[35-37]，從而影響底物蛋白的亞細胞定位、蛋白互作和穩(wěn)定性等發(fā)揮對細胞生理的調節(jié)作用。在SENPs介導下，將SUMO從底物蛋白中解離的過程稱為去SUMO化[38]，解離后的SUMO蛋白能夠再次與靶蛋白結合。哺乳動物中有SUMO1～5[39]，SUMO1～3在腦組織中廣泛表達。SUMO2和SUMO3具有96%的同源性，常合稱為SUMO2/3[40]。SENPs家族有SENP1～3、SENP5～8，SENP1和SENP2可將SUMO1、SUMO2/3從靶蛋白上解離，SENP1對SUMO1的解離效率更高，SENP3和SENP5～7對SUMO2/3的選擇性更高[41]。SUMO化與去SUMO化間的動態(tài)平衡對維持底物蛋白正常生理功能至關重要，平衡失調將會使底物蛋白功能出現(xiàn)異常，從而可能導致疾病的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血1 h，再灌注3 h后，神經元內SUMO2/3的相對表達量增加并出現(xiàn)核內移[42]；腦缺血2 h，再灌注24、48 h后，皮質區(qū)中SUMO2/3的表達水平同樣上調[43]；小鼠I/R后的皮層神經元中SENP1水平顯著增加，通過減少SUMO1的偶聯(lián)，減少Caspase-3活化而減少細胞凋亡[44]。提高SUMO2/3表達水平，并促進其在神經元核內移，可減輕I/R誘導的神經功能缺損、腦梗死體積及紋狀體損傷程度[42]。選擇治療性腦低溫能通過下調I/R損傷后缺血半暗區(qū)SENP3的表達，增加Ubc9的表達，從而增加SUMO2/3的修飾，發(fā)揮神經保護作用[45]。

在線粒體動力學調控過程中，Drp1為促使線粒體分裂的主要成分，是調控線粒體穩(wěn)態(tài)的關鍵蛋白，其活性受到SUMO1和SUMO2/3調節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，Drp1的SUMO1修飾及過表達SUMO1導致穩(wěn)定的Drp1偶聯(lián)，保護Drp1不被降解，促進Drp1的線粒體定位，并最終導致線粒體形態(tài)向碎片表型轉變[46-47]。tMCAO/R后，SENP1敲除導致Drp1的SUMO1修飾水平明顯增多，Drp1蛋白穩(wěn)定性增加，促進線粒體形態(tài)改變，導致線粒體途徑凋亡增加[47]。SENP2和SENP5介導Drp1的去SUMO1化，降低Drp1-SUMO1水平，進而降低Drp1的穩(wěn)定性，挽救SUMO1誘導的線粒體碎片，減少線粒體碎裂，影響線粒體形態(tài)，維持線粒體結構和功能[48]；敲除或靶向破壞SENP2能促進Drp1的SUMO1化，增強線粒體碎片化，誘導神經變性[49]。Bcl-xL是線粒體中的1個跨膜分子，屬于抗凋亡蛋白，能夠阻止由線粒體內容物如細胞色素C的釋放而激活的Caspase介導的程序性細胞死亡[50]。Drp1發(fā)生SUMO化的可變區(qū)序列是Drp1和Bcl-xL之間的接口，OGD/R過程中，細胞內SENP3水平隨著復氧時間的延長而恢復，SENP3發(fā)揮去SUMO2/3化作用，Drp1-SUMO2/3偶聯(lián)減少，MFF招募非SUMO化的Drp1到線粒體外膜[51]，一方面，促進Drp1的線粒體定位，導致線粒體碎裂，細胞色素C釋放，引發(fā)細胞凋亡；另一方面，啟動Drp1與線粒體上Bcl-xL的BH2域的1個區(qū)域相互作用，誘發(fā)乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）釋放，促進細胞死亡[52]。SENP3敲除極大地增加了Drp1-SUMO2/3偶聯(lián)，Drp1-SUMO2/3在空間上阻礙Bcl-xL與Drp1相互作用，進而減少了Drp1的線粒體定位，降低了Caspase-3的激活和LDH的釋放；過表達SENP3則促進了Drp1的線粒體定位，增加了細胞色素C的釋放[53]。Fis1在K149位點與SUMO2/3結合發(fā)生SUMO化，SENP3蛋白的表達導致Fis1的SUMO-2/3化修飾下降，非SUMO化的Fis1與Drp1結合促進線粒體定位，導致線粒體分裂，進而誘導線粒體自噬[54-55]。位于線粒體外膜的Mfn1和Mfn2作為膜鏈形成同源二聚體（Mfn1-Mfn1和Mfn2-Mfn2）或反式異質二聚體（Mfn1-Mfn2）啟動線粒體融合[56-58]。線粒體出現(xiàn)損傷而發(fā)生去極化，SUMO2與受損線粒體上的MFN1/2結合而發(fā)生SUMO2化，MFN1/2-SUMO2將受損的線粒體在核周區(qū)域進行隔離，以便它們最終在細胞中通過線粒體自噬降解[59]。OPA1是線粒體內膜融合和嵴重塑的主要調控因子[60-62]。沉默調節(jié)蛋白3（sirtuin3，SIRT3）為SUMO1修飾的靶蛋白[63]，SIRT3的SUMO1化修飾抑制SIRT3去乙?；钚裕琒ENP1促使SIRT3-SUMO1發(fā)生去SUMO化，激活SIRT3的去乙?；钚?，降低線粒體金屬蛋白酶YME1L1的乙?；?，YME1L1的去乙酰化抑制其對OPA1的切割，促進線粒體融合[64]，進而影響線粒體代謝[65]。雙特異性蛋白磷酸酶6（dual-specificity phosphatase 6，DUSP6）是氧化細胞損傷的核心參與者，正常條件下，DUSP6在C端殘基K234處與SUMO1結合發(fā)生SUMO化，增強DUSP6蛋白的穩(wěn)定性，使Drp1-S616在非氧化條件下不能被進一步磷酸化，以防止線粒體過度裂變，幫助維持線粒體融合/分裂的平衡；在H2O2誘導條件下，細胞的mRNA和蛋白質水平隨時間相關性上調，DUSP6發(fā)生去SUMO1化，進而被泛素-蛋白酶體途徑降解，DUSP6的丟失導致Drp1-S616被過度磷酸化，使線粒體動力學的平衡向裂變傾斜，由此產生線粒體碎裂導致細胞凋亡[66]。死亡結構域相關蛋白（Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD）被認為在泛素化后作為負調節(jié)因子參與凋亡或壞死[67]。FADD在賴氨酸125、149和153位點被SUMO2修飾，SUMO化的FADD與Drp1相互作用，同時與Caspase-10形成三元蛋白復合物，促進Drp1轉位到線粒體，導致Drp1介導的線粒體碎裂，最終導致細胞壞死[68]。綜上所述，線粒體動力學相關蛋白SUMO化修飾可影響線粒體動力學，進而影響MQC，可能發(fā)揮對CI/RI的保護作用（圖1）。

圖1 CI/RI過程線粒體動力學及相關蛋白SUMO化修飾的可能機制

4 中醫(yī)藥干預CI/RI后線粒體動力學及相關蛋白SUMO化修飾

中醫(yī)藥在缺血性腦卒中的康復治療歷史悠久，療效顯著，對CI/RI的保護作用頻見報道，然而其潛在作用機制目前尚不清晰。線粒體動力學作為MQC的重要調控環(huán)節(jié)，受到同行的普遍關注。諸多研究顯示，中藥單體、單味中藥、方劑以及針灸等均對線粒體動力學具有較好的改善作用。其中，中藥單體方面，白藜蘆醇通過激活AMPK-Mfn1通路，降低線粒體氧化應激，改善線粒體能量代謝；促進Drp1蛋白從胞質往線粒體轉移，上調線粒體自噬相關蛋白微管相關蛋白1輕鏈3B-II/I（microtubule-associated protein 1 light chain 3B-II/I，LC3B-II/I），下調p62、PHB2的表達，上調線粒體生成相關蛋白Nrf1、TFAM的表達，維持線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制線粒體凋亡，促進神經元存活[69-70]。木犀草素通過改善自噬流過程促進線粒體自噬小體的降解，加速ROS的清除效率；抑制Drp1活性保護線粒體形態(tài)，減少ROS的產生，防止腦缺血/再灌注后ROS大量堆積，減少CI/RI[71]。山茱萸環(huán)烯醚萜苷能顯著改善大鼠神經功能缺損，上調Nip樣蛋白（Nip-like protein X，NIX）和Beclin1的表達，激活線粒體自噬；上調Drp1、OPA1的表達，促進線粒體分裂融合，上調PGC-1α以增加線粒體生物合成，從而改善線粒體結構變化，減輕線粒體損傷，發(fā)揮對CI/RI的保護作用[72]。丹參酮IIA能夠改善大鼠缺血區(qū)腦血流量，減少腦梗死體積，通過減少Drp-1、瞬時受體電位離子通道蛋白7表達，抑制線粒體分裂及神經元凋亡[73]。銀杏內酯K減弱Drp1與糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的結合阻止Drp1和GSK-3β轉位到線粒體，增強Drp1-Ser637位點的磷酸化，減少Drp1水平，減少線粒體裂變；誘導GSK-3β-Ser9位點磷酸化，增強腺嘌呤核苷酸轉位器（adenine nucleotide translocator，ANT）與p-GSK-3β的相互作用，抑制ANT與親環(huán)素D的相互作用，抑制mPTP的開放，發(fā)揮神經保護作用[74]。白術內酯III通過抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉導及轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）通路，抑制MCAO/R小鼠和OGD/R原代小膠質細胞炎癥因子的分泌；降低OGD/R誘導的原代小膠質細胞Drp1磷酸化，從而抑制Drp1轉位到線粒體，抑制線粒體分裂，從而發(fā)揮神經保護作用[75]。川續(xù)斷皂苷B能減少線粒體分裂、增加線粒體融合蛋白的表達，減輕血管內皮損傷，維持線粒體正常形態(tài)并最終緩解I/R帶來的能量代謝紊亂[76]。20()-人參皂苷Rg3可激活Nrf2信號通路，增強下游抗氧化因子，減少Fis1和Drp1蛋白和mRNA的表達以減少線粒體分裂，增加Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白和mRNA的表達以增加線粒體融合來維持線粒體的結構與功能的穩(wěn)定，減輕I/R導致的線粒體氧化應激，改善大鼠CI/RI[77]。單味中藥方面，西紅花提取物可明顯降低MCAO/R大鼠神經功能缺損，降低Drp1表達，上調OPA1表達，抑制線粒體分裂，促進線粒體融合，進而調控線粒體動力學，維持線粒體正常形態(tài)，減輕I/R帶來的能量代謝紊亂，抑制神經元壞死及星形膠質細胞惡性增殖，促進缺血區(qū)神經元的恢復[78]。中藥復方方面，安腦片能夠減少MCAO/R大鼠腦梗死體積，上調缺血皮質半暗區(qū)PINK1、Parkin表達，減少Drp1的過度激活，上調OPA1蛋白水平，提高Bcl-2/Bcl-2相關X蛋白值，增強線粒體融合和線粒體自噬，改善MQC，抑制細胞凋亡，發(fā)揮抗CI/RI的作用[7]。補陽還五湯能夠下調CI/RI大鼠Drp1、Fis1、細胞色素C的表達水平，抑制線粒體分裂，降低Ca2+濃度及鈣調神經磷酸酶活性，減輕大鼠海馬神經元凋亡[79]。塞絡通膠囊可下調Drp1蛋白和基因表達，上調OPA1蛋白和基因表達，抑制線粒體分裂，促進線粒體融合，抑制缺血側皮質區(qū)線粒體動力學異常，減輕CI/RI帶來的能量代謝紊亂，維持線粒體形態(tài)，改善CI/RI[80]。針灸方面，電針預處理百會穴能夠降低CI/RI大鼠缺血側半暗區(qū)總Drp1、細胞色素C和線粒體Drp1、胞質細胞色素C的表達，抑制線粒體裂變，維持線粒體形態(tài)，減少凋亡細胞的比例，從而改善了神經功能[81-82]。靶向調節(jié)線粒體動力學防治CI/RI中醫(yī)藥研究概況見表1。

表1 靶向調節(jié)線粒體動力學防治CI/RI中醫(yī)藥研究概況

Table 1 Advance in treatment of traditional Chinese medicine against CI/RI by targeting mitochondrial dynamics

治療方式中藥/其他干預方式疾病模型作用靶點及機制文獻 線粒體分裂線粒體融合 中藥單體白藜蘆醇N2a細胞低氧復氧模型、小鼠MCAO/R模型、HT22細胞OGD/R模型Drp1↓Mfn1↑69-70 木犀草素SH-SY5Y細胞OGD/R模型、小鼠MCAO/R模型Drp1↓ 71 山茱萸環(huán)烯醚萜苷大鼠MCAO/R模型Drp1↑OPA1↑72 丹參酮IIA大鼠MCAO/R模型Drp1↓ 73 銀杏內酯KSHSYY細胞OGD/R模型Drp1↓ 74 白術內酯III小鼠MCAO/R模型、原代小膠質細胞OGD/R模型p-Drp1↓ 75 川續(xù)斷皂苷B大鼠MCAO/R模型、PC12細胞OGD/R模型Drp1↓Mfn2↑76 20(R)-人參皂苷Rg3大鼠MCAO/R模型、PC12細胞OGD/R模型Drp1↓Mfn1/2↑，OPA1↑77 單味中藥西紅花提取物大鼠MCAO/R模型Drp1↓OPA1↑78 中藥復方安腦片大鼠MCAO/R模型Drp1↑OPA1↑7 補陽還五湯大鼠頸動脈引流法腦缺血再灌注模型Drp1↓，F(xiàn)is1↓ 79 塞絡通膠囊大鼠MCAO/R模型Drp1↓OPA1↑80 針灸電針大鼠MCAO/R模型Drp1↓ 81-82

“↑”表示上升，“↓”表示下降

“↑” means increase, “↓” means decrease

在CI/RI過程中，針對線粒體動力學相關蛋白的SUMO化修飾的干預研究鮮有報道。張會軍[47]發(fā)現(xiàn)敲除SENP1的tMCAO/R小鼠Drp1的SUMO1修飾水平明顯增多，提高了Drp1的穩(wěn)定性，促進了線粒體分裂，導致線粒體途徑凋亡增加；SENP1可通過下調Drp1的SUMO1修飾水平，減少神經細胞凋亡，在CI/RI中發(fā)揮神經保護作用。目前中醫(yī)藥對線粒體動力學相關蛋白的SUMO化修飾進行直接干預研究尚未報道，然而，有研究發(fā)現(xiàn)，中藥丹參能夠通過激活SUMO循環(huán)通路途徑，提高OGD神經元中SUMO2/3的表達，誘導SUMO2/3由細胞質向細胞核發(fā)生位移，發(fā)揮對缺血神經元的保護作用[83]。槲皮素能夠通過下調SENP1和SENP2，上調SENP3，顯著增加缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的SUMO化偶聯(lián)；通過下調Kelch樣ECH相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）的表達，促進Nrf2的生成，最終誘導血紅素氧合酶-1上調，增強一氧化氮合酶1/蛋白激酶G信號通路，從而保護神經元免受OGD和OGD/R誘導的細胞死亡[84]。宋佰慧等[85]發(fā)現(xiàn)蒙藥珍寶丸可能通過降低腦組織水腫和丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，激活HIF-1α和SUMO1～3的表達發(fā)揮對心搏驟停大鼠腦缺血缺氧損傷的保護作用。電針刺激百會穴預處理能進一步上調Ubc9的表達，進而提高SUMO2/3化修飾進程，激活機體的內源性保護機制，增強大鼠CI/RI耐受，發(fā)揮腦保護作用[43]。上述研究為線粒體動力學相關蛋白SUMO化修飾為治療靶點的中醫(yī)藥防治CI/RI機制研究提供了新的視角和可行思路。

5 結語與展望

CI/RI是一個復雜的病理生理過程，由于能量缺乏以及再灌注引起過量的ROS產生、線粒體內鈣超載以及氧化應激等損傷線粒體呼吸鏈，導致線粒體結構和功能損傷，造成mPTP的大量開放，使線粒體膜電位下降，線粒體質量失控，線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，引起受累器官組織的細胞程序性死亡或壞死，因此恢復線粒體穩(wěn)態(tài)是I/R損傷康復的首要關口。線粒體動力學是實現(xiàn)MQC、維持線粒體穩(wěn)態(tài)的關鍵環(huán)節(jié)，其相關蛋白的SUMO化和去SUMO化修飾的動態(tài)平衡，可良性調控線粒體的分裂與融合，恢復和維持線粒體穩(wěn)態(tài)。當前，已有較多研究報道中醫(yī)藥通過調控線粒體動力學相關蛋白，實現(xiàn)MQC，防治CI/RI。盡管針對線粒體動力相關蛋白的SUMO化修飾的中醫(yī)藥干預研究未見報道，相信隨著對線粒體結構與功能穩(wěn)態(tài)以及SUMO化修飾機制的研究不斷深入，以SUMO化修飾調控線粒體動力學為干預靶點的中醫(yī)藥研究可能為防治缺血性腦病特別是CI/RI的康復轉歸帶來新希望。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine in treatment of cerebral ischemia/reperfusion injury by targeting mitochondrial dynamics and related proteins SUMOylation

CHEN Xiang-yu1, YANG Jing-jing1, MEI Zhi-gang1, ZHANG Wen-li2

1. Key Laboratory of Hunan Province for Integrated Traditional Chinese and Western Medicine on Prevention and Treatment of Cardio-Cerebral Diseases, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Imbalance in mitochondrial homeostasis plays an important role in the pathological process of cerebral ischemia/reperfusion injury (CI/RI). Dynamic regulation of mitochondrial fission/fusion (mitochondrial dynamics), as a key part of mitochondrial quality control (MQC), plays a crucial role in maintaining mitochondrial homeostasis in CI/RI. Small ubiquitin-related modifier (SUMO) is a kind of dynamic and reversible post-translational modification of proteins in cells. SUMOylation and deSUMOylation of target proteins are completed through multi-step enzymatic reactions of substrate proteins, thus affecting subcellular localization, protein interaction and stability of substrate proteins. It is generally involved in pathophysiological processes such as protein transport, signal transduction, DNA repair, inflammatory response and oxidative stress. Mitochondrial dynamics and related proteins regulate mitochondrial fission and fusion through SUMOylation to regulate mitochondrial homeostasis and effect the progression and prognosis of CI/RI. Traditional Chinese medicine has obvious advantages in preventing and treating ischemic encephalopathy. In this paper, we reviewed the regulatory mechanism of SUMOylation of proteins involved in mitochondrial fission/fusion, as well as the research progress of traditional Chinese medicine targeted mitochondrial dynamics and SUMOylation of related proteins in treating CI/RI, in order to provide new therapeutic strategies and potential therapeutic targets for the treatment and rehabilitation for ischemic encephalopathy especially ischemic stroke.

traditional Chinese medicine; mitochondrial dynamics; mitochondrial fission; mitochondrial fusion; SUMOylation; cerebral ischemia/reperfusion injury

R285.5

A

0253 - 2670(2022)16 - 5205 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.16.030

2022-02-18

國家自然科學基金資助項目（82174167）；湖南省自然科學基金面上項目（2021JJ30499）；湖南省國內一流培育學科中西醫(yī)結合開放基金項目（2020ZXYJH63）；湖南中醫(yī)藥大學研究生科研創(chuàng)新項目（2021CX63）

陳祥宇（1997—），男，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結合防治腦病作用機制研究。E-mail: cxy173557124@163.com

梅志剛（1977—），男，教授，博士生導師，主要從事中西醫(yī)結合防治腦病作用機制研究。E-mail: meizhigang@hnucm.edu.cn

張文麗（1978—），女，副教授，博士，主要從事藥用植物學研究。E-mail: wendyibcas@163.com

[責任編輯 崔艷麗]