段歆彤

郴州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，郴州 423000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）在我國(guó)具有較高的發(fā)病率，是威脅中老年人群身體健康的主要慢性疾病之一。長(zhǎng)期COPD 患者易并發(fā)心肺功能障礙、血液高凝、營(yíng)養(yǎng)功能低下、免疫功能紊亂等，是繼發(fā)肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE）的重要原因［1］。PE 屬于動(dòng)脈源性血栓形成，與靜脈血栓的形成機(jī)制可能不同，與肺動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān)［2］。長(zhǎng)期COPD 伴有肺動(dòng)脈缺血缺氧性改變，易釋放縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素，同時(shí)舒張血管物質(zhì)釋放減少，如一氧化氮，出現(xiàn)肺血管持續(xù)收縮，肺動(dòng)脈壓力升高，肺血流速度下降［3］；動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷誘導(dǎo)凝血功能障礙，促進(jìn)以纖維蛋白原和血小板聚集為主體的紅色血栓和混合型血栓形成［4］。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，COPD繼發(fā)PE 的發(fā)生率為3.5%～20.0%，多數(shù)無(wú)明顯臨床癥狀，需要經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查如CT 肺動(dòng)脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）確診［5］。但是，PE 往往是 COPD 患者病死的主要原因之一，因此，早期識(shí)別高?；颊哌M(jìn)行早期干預(yù)，是改善臨床結(jié)局的重要途徑。本研究采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型探討COPD 患者繼發(fā)PE 的主要危險(xiǎn)因素，為提高臨床早期識(shí)別高?；颊吆驮缙诟深A(yù)提供參考依據(jù)。

資料與方法

1、一般資料

選擇2019年1月至2021年1月郴州市第一人民醫(yī)院診斷為 COPD 的患者共 245 例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合 COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；PE 診斷采用 CTPA 確診［7］；臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺部腫瘤、原發(fā)肺動(dòng)脈發(fā)育異常、呼吸衰竭；心肝腎功能障礙、原發(fā)血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；惡性心律失常如房顫、腦卒中、原發(fā)外周動(dòng)脈血栓形成、下肢深靜脈血栓形成。245 例患者中男143 例、女 102 例，年齡 44～82（58.6±10.3）歲，體質(zhì)量指數(shù) 22.5～29.8（25.8±2.2）kg/m2，病程 1.0～42.5（26.5±10.3）個(gè)月，嚴(yán)重程度分級(jí)輕度60 例、中度120 例、重度65 例；隨訪時(shí)間11.0～22.5個(gè)月，中位時(shí)間15.6個(gè)月。

2、方法

建立個(gè)人健康檔案，包括患者的一般臨床資料、每日入院治療前后的凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)和CT 肺動(dòng)脈定量參數(shù)，COPD 治療主要包括積極處理原發(fā)疾病、抗感染、霧化吸入或靜脈注射糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑、吸氧平喘、處理并發(fā)癥、指導(dǎo)院外正確服用藥物、改善生活方式、定期復(fù)查等。

采用CTPA確診繼發(fā)PE共29例（11.84%），記錄確診PE的時(shí)間；CTPA檢查方法：采用美國(guó)GE公司Optima CT680型64 層螺旋CT 掃描機(jī)，指導(dǎo)患者仰臥位于檢查床上，作吸氣后閉氣訓(xùn)練；掃描范圍包括兩肺尖至膈肌上，掃描參數(shù)：120 kV，100 mAs，準(zhǔn)直徑2.5 mm，螺距0.6，轉(zhuǎn)速0.5 s/r，層厚5 mm，間距5 mm，矩陣512×512，經(jīng)外周肘靜脈注射對(duì)比劑碘海醇370 mgI/ml，彈丸式注射，速度4.0 ml/s，劑量為80～100 ml，采用自動(dòng)跟蹤技術(shù)進(jìn)行增強(qiáng)掃描，監(jiān)測(cè)點(diǎn)在肺動(dòng)脈主干，觸發(fā)閾值為60 Hu。后處理：將平掃+增強(qiáng)圖像和數(shù)據(jù)采用0.625 mm 薄層重建并上傳到GE Light Speed ADW4.6工作站，進(jìn)行容積再現(xiàn)、最大密度投影等后處理，對(duì)雙肺動(dòng)脈各段進(jìn)行重建，得出各段肺動(dòng)脈相應(yīng)最薄層的多平面重組圖像，觀察軸位、冠狀、矢狀位肺動(dòng)脈灌注缺損情況，由2名副主任職稱的影像診斷醫(yī)師進(jìn)行判斷。

PE 的診斷依據(jù)［7］：在 CTPA 圖像上判斷血管內(nèi)栓子形成的征象包括肺動(dòng)脈分支完全堵塞和充盈缺損，管腔內(nèi)沒(méi)有造影劑填充；部分充盈缺損，血栓呈圓形或類圓形，位于血管腔中央或邊緣，部分或完全包圍在高密度的血流中間，表現(xiàn)為“環(huán)征”；栓塞游離于血管腔內(nèi)，表現(xiàn)為線樣或長(zhǎng)條狀走形，高密度造影劑位于血管壁與栓塞塊之間，表現(xiàn)為“軌道征”；部分動(dòng)脈管壁呈低密度區(qū)。

3、觀察指標(biāo)

所有患者進(jìn)行入院檢查。比較PE 組和非PE 組患者的一般臨床資料、凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)和CT 肺動(dòng)脈定量參數(shù)，采用Cox分析影響繼發(fā)PE的主要危險(xiǎn)因素。（1）一般臨床資料主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、重癥肺炎和心力衰竭比例、是否預(yù)防性抗凝治療、COPD病程和嚴(yán)重分級(jí)，凝血指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體和纖維蛋白原（FIB），炎癥指標(biāo)包括高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），CT 肺動(dòng)脈定量參數(shù)包括肺動(dòng)脈壓、血流灌注速度和肺氣腫評(píng)分。（2）采用美國(guó)Beckman Coulter 公司AU5800 型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)凝血指標(biāo)，ELISA法檢測(cè)炎癥指標(biāo)，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma 公司，均根據(jù)試劑說(shuō)明書步驟進(jìn)行。肺氣腫評(píng)分以-950HU 以下密度減低區(qū)域占全肺體積的百分比（%LAA-950）為判斷標(biāo)準(zhǔn)，LAA 面積<5%為0 分，5%～25%為1 分，26%～50%為2 分，51%～75%為3 分，≥76%為4 分；觀察右側(cè)橫隔上3 cm、主動(dòng)脈弓上緣1 cm 以及隆突水平1 cm下共3個(gè)解剖層面，將3個(gè)層面分?jǐn)?shù)相加為肺氣腫總分，總分為0～12分，分值越高，肺氣腫越嚴(yán)重。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析影響繼發(fā)PE 的主要危險(xiǎn)因素，納入標(biāo)準(zhǔn)0.10，剔除標(biāo)準(zhǔn)0.05，逐步后退法；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般臨床資料比較

PE 組比非PE 組患者重癥肺炎和心力衰竭比例升高、預(yù)防性抗凝治療比例較低、COPD 嚴(yán)重分級(jí)較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），具體見表1。

表1 兩組COPD患者一般臨床資料比較

2、凝血指標(biāo)比較

PE 組比非 PE 組患者的 APTT 縮短、D-二聚體和 FIB 水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），具體見表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病患者凝血指標(biāo)比較（）

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病患者凝血指標(biāo)比較（）

組別肺動(dòng)脈栓塞組非肺動(dòng)脈栓塞組t值P值例數(shù)29 216活化部分凝血活酶時(shí)間（s）34.3±4.5 41.6±4.8 5.006 0.003 D-二聚體（mg/L）0.5±0.1 0.2±0.1 5.526 0.001纖維蛋白原（g/L）4.2±0.4 3.3±0.2 4.958 0.007

3、炎癥指標(biāo)比較

PE 組比非 PE 組患者的血清 hs-CRP、IL-6 和 TNF-α 水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），具體見表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病患者炎癥指標(biāo)比較（mg/L，）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病患者炎癥指標(biāo)比較（mg/L，）

組別肺動(dòng)脈栓塞組非肺動(dòng)脈栓塞組t值P值例數(shù)29 216高敏C反應(yīng)蛋白9.8±1.3 6.5±1.1 5.865<0.001白介素-6 56.5±12.3 42.2±9.6 10.235<0.001腫瘤壞死因子-α 35.6±8.7 22.4±6.5 11.254<0.001

4、CT肺動(dòng)脈定量參數(shù)比較

PE 組比非PE 組患者的肺動(dòng)脈壓力升高、血流灌注速度降低、肺氣腫評(píng)分增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），具體見表4。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病患者CT肺動(dòng)脈定量參數(shù)比較（）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病患者CT肺動(dòng)脈定量參數(shù)比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別肺動(dòng)脈栓塞組非肺動(dòng)脈栓塞組t值P值肺氣腫評(píng)分（分）8.6±2.4 4.5±1.3 6.002<0.001例數(shù)29 216肺動(dòng)脈壓（mmHg）45.6±6.3 38.9±5.4 5.326 0.005血流灌注速度（cm/s）21.8±4.7 32.4±5.2 8.526<0.001

5、Cox分析主要危險(xiǎn)因素

經(jīng)Cox 分析發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療、COPD 嚴(yán)重分級(jí)較高、D-二聚體水平升高、hs-CRP水平升高、血流灌注速度降低均是繼發(fā)PE 的主要危險(xiǎn)因素（均P<0.05），具體見表5。

表5 245例COPD患者繼發(fā)肺動(dòng)脈栓塞的Cox風(fēng)險(xiǎn)分析

討 論

由于COPD 繼發(fā)PE 的早期臨床癥狀不典型，極易被急性期缺氧、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀掩蓋，一旦出現(xiàn)較大面積的動(dòng)脈栓塞，臨床救治成功率較低，病死率較高［8］。盡管CTPA 診斷PE 有較高的準(zhǔn)確性，但是影像學(xué)表現(xiàn)往往較滯后，易延誤臨床早期治療。因此，針對(duì)長(zhǎng)期COPD 患者如何準(zhǔn)確識(shí)別PE高風(fēng)險(xiǎn)人群具有較高的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，COPD 繼發(fā)PE 的發(fā)生率為11.84%。Park等［9］對(duì)1 207例PE患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，慢性肺部疾?。–RD）檢出率為128 例（11%），COPD（41 例，32%）最常見，經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀PE（OR=1.99，95%CI=1.29～3.05，P=0.002）、呼 吸 困 難（OR=1.54，95%CI=1.11～2.34，P=0.041）、下呼吸道感染（OR=3.90，95%CI=2.13～7.14，P<0.001）、肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)（PESI Ⅳ～V 級(jí)：OR=5.24，95%CI=3.43～8.00，P<0.001），肺動(dòng)脈原位血栓形成（OR=10.62，95%CI=3.71～30.45，P<0.001）和肺動(dòng)脈擴(kuò)大（OR=1.65，95%CI=3.71～30.45，P<0.001）是 PE 患者 CRD 相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CRD 是PE 相關(guān)的住院病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=3.96，95%CI=1.32～11.88，P=0.014）?？梢?，COPD與PE之間存在緊密聯(lián)系。

本研究數(shù)據(jù)顯示，PE 組重癥肺炎和心力衰竭比例升高、預(yù)防性抗凝治療比例較低、COPD 嚴(yán)重分級(jí)較高（均P<0.05）。重癥肺炎加劇了血液高凝，促進(jìn)內(nèi)源性凝血機(jī)制活化；同時(shí)炎性反應(yīng)更加強(qiáng)烈，釋放更多炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)血小板聚集和功能活化［10］。心力衰竭易合并惡性心律失常，尤其是心房顫動(dòng)，是心源性血栓形成的重要不利因素，也是PE發(fā)生的主要原因［11］。預(yù)防性抗凝治療已成為COPD尤其是高?；颊呷绺啐g、女性、長(zhǎng)期臥床、嚴(yán)重缺氧的標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)降低靜脈和動(dòng)脈源性的血栓形成具有積極意義［12］。COPD 嚴(yán)重程度越高，PE、心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高［13］。PE 組 APTT 縮短、D-二聚體和 FIB 水平均升高（均P<0.05），APTT、D-二聚體和FIB 是提示血栓形成的關(guān)鍵指標(biāo)，尤其是D-二聚體作為纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平越高，提示纖維蛋白的活性更高，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也越高［14］。

研究還發(fā)現(xiàn)，PE 組血清hs-CRP、IL-6 和TNF-α 水平均升高（均P<0.05），hs-CRP、IL-6 和TNF-α 作為反映機(jī)體炎性反應(yīng)早期變化和炎癥強(qiáng)度的敏感指標(biāo)，具有較高的準(zhǔn)確性，同時(shí)IL-6 和TNF-α 作為促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)瀑布樣擴(kuò)大反應(yīng)的核心介質(zhì)，在促進(jìn)血小板功能活化和血栓形成中具有重要的作用［15-16］。PE組肺動(dòng)脈壓力升高、血流灌注速度降低、肺氣腫評(píng)分增加（均P<0.05）。CTPA 作為確診PE 的首選方式，具有靈敏度和準(zhǔn)確度高、快速、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)肺血管亞段及亞段以下的栓子識(shí)別有較高的陽(yáng)性率［17-18］；通過(guò)后處理技術(shù)對(duì)肺血管立體多角度觀察，降低了呼吸運(yùn)動(dòng)偽影的影響，尤其對(duì)中心型PE 診斷準(zhǔn)確率可達(dá)100%［19］；通過(guò)對(duì)CT 成像技術(shù)的開發(fā)，時(shí)間和空間分辨率明顯提高，能夠更加清晰顯示栓子部位、形態(tài)、與管壁關(guān)系，能夠清晰顯示肺動(dòng)脈主干、葉和段的分支及亞段、遠(yuǎn)端分支等［20］。最后經(jīng)Cox 分析發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療、COPD 嚴(yán)重分級(jí)較高、D-二聚體水平升高、hs-CRP水平升高、血流灌注速度降低均是繼發(fā)PE的主要危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。

綜上所述，臨床中針對(duì)未進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療、COPD嚴(yán)重分級(jí)較高、D-二聚體水平升高、hs-CRP水平升高、血流灌注速度降低的COPD患者應(yīng)高度警惕繼發(fā)PE的風(fēng)險(xiǎn)。該研究不足之處是樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突