肖宇，王晹，霍東風(fēng)(通信作者)

1.黑龍江省藥品檢驗研究中心(哈爾濱 150088)；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院(哈爾濱 150001)

滴眼劑作為直接接觸眼部的制劑，具有直達病灶、起效迅速、避免肝臟的首過效應(yīng)的特點，因其給藥途徑具有高風(fēng)險，同時用藥部位較為特殊，2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及時將滴眼劑劃歸無菌制劑，以無菌制劑的要求對其進行管理、檢驗和檢測[1]，保證其安全、有效、可及，做到全程管控。采用低密度聚乙烯為材料的藥用滴眼劑瓶，為直接接觸內(nèi)容物的材料，通俗稱為“塑料”，滴眼劑的內(nèi)包裝常用此材料[2]。本品是將LDPE的粒料，經(jīng)過吹入惰性氣體的方式成型，一般情況下由瓶身、瓶嘴及瓶蓋組成，三個部位分別制得，以干熱、濕熱和輻射滅菌等一系列操作之后，灌裝對應(yīng)品種藥液；或者直接采用吹塑成型、灌裝藥液，再密封的一體技術(shù)制得滴眼劑[3]。本品選用三氯叔丁醇為抑菌劑，對細菌和真菌的繁殖具有抑制作用，對革蘭陽性和革蘭陰性菌(包括銅綠假單胞菌)均有效[4]。此外尚有輕度鎮(zhèn)靜和局部止痛作用。在日常檢驗中，采用氣相色譜法對廠家樣品的抑菌劑(防腐劑)三氯叔丁醇進行測定，以內(nèi)標法進行計算，發(fā)現(xiàn)測得的含量普遍低于處方量的80.0%，推測采用低密度聚乙烯為材料的瓶身可能吸附一部分三氯叔丁醇[5]，本文將進行驗證。

1 材料

1.1 藥品與試劑

無水乙醇，三氯甲烷，四氫呋喃，N-N二甲基甲酰胺均為市售分析純；低密度聚乙烯滴眼劑瓶由廠家提供；三氯叔丁醇對照品(來源：中檢院，批號：100492-202003)。

1.2 儀器

十萬分之一電子天平(METTLER TOLEDO)，氣相色譜儀(SHIMADZU，GC-2010)

2 實驗部分

2.1 滴眼劑瓶對三氯叔丁醇的吸附

2.1.1 色譜條件 以聚乙二醇(或極性相近)為固定液的毛細管柱為色譜柱；起始溫度為70℃，維持5分鐘，再以每分鐘20℃的速率升溫至170℃，維持4分鐘；進樣口溫度為220℃，檢測器溫度為250℃。系統(tǒng)適用性要求各峰間的分離度均應(yīng)符合要求[6]。

2.1.2 供試品溶液與對照品溶液制備 內(nèi)標溶液：精密稱取N-N二甲基甲酰胺20.38mg，置200mL量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，即得。

對照品溶液：精密稱取三氯叔丁醇對照品22.16mg，置200mL量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液；精密量取上述貯備液與內(nèi)標溶液各1mL，置200mL量瓶中，用三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，即得[7]。

供試品溶液：稱取鹽酸羥芐唑原料藥50.27mg，氫氧化鈉約5mg，氯化鈉392.66mg，三氯叔丁醇150.19mg，置50mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，置低密度聚乙烯瓶中[8]，室溫放置30天，倒出藥液，洗凈，晾干，將低密度聚乙烯滴眼劑瓶剪碎，置具塞錐形瓶中，分別加入三氯甲烷100mL密塞浸泡7天[9]，作為供試品貯備液；精密量取內(nèi)標溶液1mL，置200mL量瓶中，用三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，與供試品貯備液1mL混勻[10]，即得。

2.1.3 試驗方法 分別量取對照品溶液與供試品溶液各6mL，置20mL頂空瓶中，頂空進樣。精密量取供試品溶液與對照品溶液各500μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

2.2 提取溶劑的選擇

分別用無水乙醇與四氫呋喃作為提取溶劑，按“2.1”項下進行試驗。

3 實驗結(jié)果

3.1 滴眼劑瓶對三氯叔丁醇的吸附

低密度聚乙烯滴眼劑瓶對三氯叔丁醇有一定的吸附，測定結(jié)果見表1及圖1、圖2。

圖1 對照品

圖2 供試品

表1 三氯甲烷提取包材對三氯叔丁醇的吸附

結(jié)果顯示，此低密度聚乙烯滴眼劑瓶會吸附一部分三氯叔丁醇。

3.2 不同提取溶劑的測定結(jié)果

實驗結(jié)果顯示，四氫呋喃與無水乙醇的提取效果接近，三氯甲烷的提取效果弱于四氫呋喃與無水乙醇。見表2、表3。

表2 四氫呋喃提取包材對三氯叔丁醇的吸附

表3 無水乙醇提取包材對三氯叔丁醇的吸附

4 結(jié)論

低密度聚乙烯滴眼劑瓶對抑菌劑三氯叔丁醇有吸附，發(fā)現(xiàn)不同提取溶劑的提取效果不同，四氫呋喃與無水乙醇優(yōu)于三氯甲烷，考慮到操作的安全性，確定無水乙醇作為提取溶劑。同時，提示企業(yè)使用該材料時，要考慮其是否可搭配三氯叔丁醇作為抑菌劑。

5 討論

5.1 三氯叔丁醇含量減少的原因

本文中提到的樣品三氯叔丁醇含量低于處方量的80%，除低密度聚乙烯滴眼劑瓶體對其的吸附，推測另有其他方式導(dǎo)致其含量低：瓶體本身不夠致密，分子間鍵合度低，一部分三氯叔丁醇透過瓶體擴散至環(huán)境中；三氯叔丁醇與瓶體中物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，通過雙鍵加成，進入到瓶體中。上述兩種推測有機會將進行更深入的研究。

5.2 提取溶劑的篩選

三氯叔丁醇是一種無色結(jié)晶體，易溶于無水乙醇、甘油、乙醚、氯仿，加熱易升華，能隨水蒸氣揮發(fā)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，帶有羥基，可親水；帶有氯，可親脂。文中提取溶劑除了選擇了無水乙醇和三氯甲烷(氯仿)之外，考慮到前者極性較大，為親水性溶劑，后者極性較小，為親脂性溶劑，另外選取了四氫呋喃，四氫呋喃極性介于無水乙醇和三氯甲烷之間，因此，提取溶劑的極性更加全面。通過實驗可知，無水乙醇、三氯甲烷和四氫呋喃提取的結(jié)果分別為：2.03%，0.96%，2.08%。可見，無水乙醇和四氫呋喃的提取效果更好，考慮到安全性問題，采用無水乙醇作為浸提溶劑更為合適。