劉夢力, 曾 波, 胡 波, 李 臻*, 夏春谷

（1. 中國科學院蘭州化學物理研究所 羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室, 甘肅 蘭州 730000;2. 中國科學院大學, 北京 100049; 3. 江蘇華昌化工股份有限公司, 江蘇 張家港 215634）

羰基（-CO-）是一類在有機合成領域用途廣泛的官能團, 而羰基化反應是在有機分子中引入羰基實現(xiàn)增氧增碳的重要反應, 在精細和大宗化學品的工業(yè)生產, 以及有機合成中廣泛應用. 在這類反應中,過渡金屬催化的烷氧羰基化反應, 也稱為氫酯化反應或羰化酯化反應, 是將不飽和化合物、 CO和醇轉化為相應的酯的一種直接方法, 具有高原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好性.

鈀（Pd）配合物催化劑在羰化酯化反應中表現(xiàn)出較高的活性和通用性, 因此受到廣泛的關注. 其中,具有不同電子和空間性質的膦配體不僅可以穩(wěn)定中心金屬, 也是影響催化劑反應活性和選擇性的一個重要因素. 近幾十年來, 研究人員設計合成出數(shù)量眾多的新型膦配體, 使Pd-P催化體系的綜合性能不斷提高. 我們將重點介紹和評述Pd催化的烯烴羰化酯化反應中膦配體電子和空間效應對活性和選擇性的調控作用, 希望對合理設計新型膦配體有所啟迪,并對未來羰化酯化反應的發(fā)展方向進行了展望.

1 膦配體

膦配體（PR3）中磷原子的孤對電子可與中心金屬原子配位形成配位鍵（σ供體）, 而填充電子的金屬3d軌道與膦配體σ*反鍵軌道可形成反饋鍵（π受體）, 因此膦配體兼具σ-給電子能力和π-受電子能力（圖 1）, 其電子性質可以在很大的范圍內調節(jié),例如, 從“強σ-電子給體/弱π-電子受體”到“弱σ-電子給體/強π-電子受體”. 同時配位原子的σ-給電子能力和π-接受反饋電子能力進一步調控了金屬中心的電子性質以及影響了對位的配位原子與金屬中心的配位強度. P原子上取代基的改變使膦配體的空間位阻可以在很大的范圍內變化, 進而影響到金屬中心的配位數(shù)和其它配體（包括底物）的配位排布. 因此, 配體的電子性質與空間立體性質協(xié)同, 綜合地影響了催化反應的各個步驟, 對過渡金屬能高效地催化羰化反應的進行起到了關鍵作用［1］. 由此可見, 通過對配體的篩選, 改變金屬中心的電子性質/空間位阻, 來優(yōu)化催化中心的配位環(huán)境, 是調控Pd配合物催化活性以及反應化學/區(qū)域選擇性的重要手段.

圖1 膦配體電子性質示意圖［2］Fig.1 Schematic diagram of the electronic properties of phosphine ligands［2］

膦配體的類型和結構具有多樣化的特點, 包括: 單齒、 雙齒和多齒膦配體; 非手性或手性膦配體; 以及一些特殊空間和電子結構的膦配體, 例如,hemilabile（半穩(wěn)定）配體（具有一個強配位基團和一個弱配位基團, 呈現(xiàn)“半穩(wěn)定性”）和籠狀膦配體.圖2顯示了部分代表性膦配體結構.

圖2 代表性膦配體結構Fig.2 Structures of representative phosphine ligands

2 膦配體電子和空間效應

膦配體修飾的鈀催化劑與酸性助劑組成了不飽和化合物選擇性羰化酯化的高效催化體系. 研究發(fā)現(xiàn), 羰化酯化反應的活性、 化學選擇性和區(qū)域選擇性與膦配體的性質高度關聯(lián), 配體骨架結構和磷原子上取代基的不同引起配體電子性能和空間立體環(huán)境的改變. 在1970年以前, 配體結構上的幾乎所有現(xiàn)象都用電子效應來解釋, 直到Tolman系統(tǒng)研究了單膦配體的“配體效應”, 提出了電子效應和空間效應的定量方法, 才首創(chuàng)了有機金屬配合物均相催化領域中對配體性質的系統(tǒng)性描述［3］. 此后大量文獻證實膦配體空間效應和電子效應并非孤立地對金屬配合物的活性、 穩(wěn)定性和選擇性產生影響, 兩者之間相互作用, 具有協(xié)同性［4］.

根據(jù)Tolman的量化方法, 單齒膦配體PR3的給電子能力可以通過測量化合物Ni（CO）3（PR3）的紅外羰基伸縮振動吸收峰νCO來表征［5］（圖3）. 為定量描述R基團對PR3配體給電子能力的影響, 引入電性參數(shù)χi, 則:

圖3 PR3給電子能力的量化［5］Fig.3 Quantification of electron donating capability of PR3［5］

表1中列出了代表性R基團的χi值.

表1 膦配體R 取代基的χi值［5］Table 1 χi for R substituents of phosphine ligands［5］

PR3的空間效應則用錐角θ來近似衡量［3-6］（圖4 a）, 錐角越大, 配體空間位阻越大, 即空間立體效應越顯著. 錐角最初是以對稱單齒膦配體與鎳中心以四面體形式排列而提出的, 對于不對稱膦配體,錐角可以通過取代基之間的三個角度的平均值來估計. 由于在Tolman最初的研究中, 配體被折疊成盡可能小的錐體, 而沒有考慮其他可能結構的相對穩(wěn)定性, 因此, 最初的方法適用于小的配體, 如PH3或PMe3, 當它應用于更復雜的單齒或雙齒配體時, 其有效性大大降低. 為克服這些缺陷, 化學家又發(fā)展了立體角Ω［7-8］（配體原子投射到以中心金屬原子為中心的球體上的陰影面積）、 掩埋體積百分比%Vbur［9-11］（任何給定的配體在一個以金屬原子為中心的半徑為0.35 nm的球體內所占的體積, 最初用于N-雜環(huán)卡賓（NHC）配體, 現(xiàn)在也應用于單、 雙齒膦配體）等描述符來描述膦配體的不同立體環(huán)境和電子性質（圖4 b和c）.

圖4 用于衡量單齒膦配體的空間效應的描述符（a: 錐角θ［5］; b: 立體角Ω［7］; c: 掩埋體積百分比%V）Fig.4 Descriptors for measuring the steric effect of monodentate phosphine ligands（a: cone angle θ［5］; b: solid angle Ω［7］; c: the buried volume %V）

Tolman空間參數(shù)和電子參數(shù)是定量和定性理解配體對過渡金屬配合物性質影響的有力工具. 這些配體參數(shù)對金屬-配體和配體-底物相互作用的影響是催化劑合理設計的基礎. 膦配體對M－P鍵和反應活性的空間貢獻和電子貢獻的定量研究, 在很大程度上促進了新型過渡金屬配合物催化活性的發(fā)現(xiàn)和提高.

不飽和化合物羰化反應的區(qū)域選擇性調控對于直鏈或支鏈羰化產物的定向制備具有重要意義. 眾所周知, 對于末端烯烴、 二烯烴或末端炔烴的羰化反應, 受熱力學因素的限制, 產物主要為支鏈的羰基化合物［12-15］. 研究發(fā)現(xiàn), 相對于單齒膦配體, 雙齒膦配體更傾向于生成直鏈羰化產物. 在羰化酯化反應中, 雙齒膦配體的應用十分廣泛, 其雙齒螯合作用提高了催化劑穩(wěn)定性, 并且能提高反應區(qū)域和立體選擇性. 但是Tolman的電子和空間參數(shù)很難適用于雙齒膦配體, 原因在于雙齒膦配體骨架兩個磷原子之間的距離是一個重要的配體參數(shù).

除了前面提到的立體角Ω和掩埋體積百分比%Vbur, 用于描述雙齒膦配體的參數(shù)還包括口袋角（pocket angle）［16］、 排斥能（repulsive engergy）［17］、 可及分子表面（acessible Molecular Surface, AMS）［18］和自然咬角（natural bite angle）. 其中, 自然咬角很容易通過簡單的分子力學模型計算得到, 也是雙齒膦配體中應用最廣泛的參數(shù). 1990年, Casey等［19］在研究銠催化劑與雙齒膦配體的幾何構型對反應選擇性的影響時, 提出了“咬角（bite angle）”的概念（見圖5）. 自然咬角（βn）是指當配體-金屬的張力能為0時,配體-金屬-配體（P-M-P）形成夾角的計算值. Casey認為雙齒膦配體具有較大的βn（接近120°）, 同時有較好的柔韌性, 將有利于提高正構醛的區(qū)域選擇性.

圖5 雙齒膦配體自然咬角示意圖［20］Fig.5 Bite angle of bidentate diphosphine ligand［20］

配體咬角的改變通常會對空間結構產生兩種效果, 其一是具有較寬咬角的配體對空間的要求更高,將對金屬中心的其他配體施加更大的空間排斥; 其二是固定的配體咬角所具有的電子或軌道效應可將金屬中心推向首選的幾何形狀.

通過增加連接兩個P原子之間的鏈長可以很容易地改變螯合雙膦的咬角. 1,2-雙（二苯基膦基）乙烷 （dppe, L6）與金屬配位形成非常穩(wěn)定的五元環(huán)螯合物, 當碳鏈長度達到 C4后, 例如1,4-雙（二苯基膦基）丁烷（dppb, L8）, 配體具有相當大的靈活性, 并且螯合能力降低, 有利于形成橋連雙金屬結構, 從而導致不同的反應途徑和機制. 為了開發(fā)有用的、 更大咬角的配體, 需要更剛性的結構, 例如含有芳環(huán)骨架的Xantphos（L16）和BINAP（L17）.

3 鈀配合物催化羰化酯化反應

不飽和化合物與CO的催化羰基化在形成 CC 鍵的同時將羰基官能團引入到底物分子中, 從而得到酯、 酸、 醛、 酮等大宗基礎化學品. 其中, 在過渡金屬配合物催化劑作用下, 烯烴、 炔烴、 聯(lián)烯等不飽和化合物的羰化酯化反應（Reppe羰化反應）因產物酯具有穩(wěn)定性好、 應用面廣、 需求量大等優(yōu)點,得到廣泛研究（圖6）. 雖然Ru［21-24］、 Rh［25］、 Co［26-29］和Ni［30］的配合物都可以催化羰化酯化反應進行,但是鈀配合物催化劑的研究最為廣泛也最具吸引力［31-34］.

圖6 不飽和化合物的羰化反應Fig.6 Carbonylation of unsaturated compounds

自從二十世紀六十年代, 鈀催化 Reppe羰化反應被首次報道以來［35-36］, 由于鈀催化劑與配體的相互作用能夠更好地促進和調控羰化反應的進行, 使得鈀催化體系得到迅猛發(fā)展［37-38］. 在鈀催化不飽和化合物的羰化酯化反應中, 配體不僅能穩(wěn)定各自的金屬中心, 而且能從根本上改變催化劑體系的選擇性和活性［39-40］.

Pd催化羰化酯化反應的實驗［41-44］和理論［45］研究表明, 反應機理為金屬氫化物（［Pd-H］+）途徑（圖7）. 以烯烴為例, 首先, 鈀前體在酸助劑作用下生成鈀氫化物活性物種, 隨后烯烴雙鍵與［Pd-H］+配位加成形成鈀烷基中間體, 接著CO配位、 遷移插入Pd－C 鍵得到鈀?；衔? 最后, 親核試劑醇進攻鈀酰基化合物得到酯化產物, 同時釋放［Pd-H］+物種進入下一次循環(huán). 在烯烴的羰化酯化反應中,由于烯烴插入方式不同以及雙鍵異構化, 會導致反應同時生成支鏈（支化）和直鏈（線性）酯產物. 一般來說, 對于末端烯烴的羰化酯化, 使用單齒膦配體主要生成支鏈產物, 而使用雙齒膦配體直鏈酯選擇性顯著增加, 尤其是在使用大位阻螯合雙齒膦配體的情況下, 直鏈產物選擇性可達99.9%. 因此, 深入了解配體性質與催化性能之間的關系, 將使我們能夠通過合理設計配體, 優(yōu)化電子和空間效應來獲得更多性能優(yōu)異的催化劑.

圖7 鈀催化烯烴羰化酯化反應的一般機理Fig.7 General catalytic pathway of palladium-catalyzed carbonylation of alkenes

3.1 鈀-單齒膦配體催化體系

早期鈀催化烯烴的羰化酯化反應使用無膦配體催化體系（如PdCl2/HCl［46］、 PdCl2/CuCl2［47-48］）, 反應條件不溫和, 容易產生鈀黑沉積導致催化劑失活,需要加入化學計量的氧化劑將Pd（0）再次氧化成Pd（II）. Cavinato等［49］采用［PdCl2（PPh3）2］-PPh3體系催化3-丁烯乙酯的羰化酯化, 發(fā)現(xiàn)在甲苯或 2-丁酮溶劑中, 產物以支鏈酯（甲基丁二酸二乙酯）為主, 但是支鏈產物的選擇性隨PPh3濃度增加而下降. 作者認為可以用空間效應進行解釋, 即在高濃度的PPh3存在下, 幾種催化活性物質之間的平衡會向體積較大、 活性較低的中間體轉移, 使直鏈產物選擇性升高, 而產率降低.

使用弱電子給體單齒膦配體可以提高支鏈產物的區(qū)域選擇性, 如圖8所示多氟烷基取代苯基膦配體修飾的鈀配合物［Pd（OAc）2（PAr3F）2］, 在苯乙烯甲氧基羰基化反應中, 雖然反應速率不及［Pd（OAc）2-（PPh3）2］, 但是, 支鏈產物2-苯基丙酸酯的選擇性明顯高于［Pd（OAc）2（PPh3）2］體系［50］. 通過對比［Pd（OAc）2（PAr3F）2］和［Pd（OAc）2（PPh3）2］的31P{1H}NMR-譜發(fā)現(xiàn), 溶液中［Pd（OAc）2（PAr3F）2］由順式和反式異構體組成, 而［Pd（OAc）2（PPh3）2］則全部為反式結構. 這種含氟配合物容易形成順式異構體的趨勢在催化過程中發(fā)揮了有益的作用. 作者認為含氟配體誘導的空間較少, 傾向于形成更多的順式（膦）鈀配合物中間體, 這可能是 ［Pd（OAc）2（PAr3F）2］催化劑體系中異正比較高的原因.

圖8 含氟單齒膦配體及其鈀配合物［50］Fig.8 The fluorous phosphine ligand and palladium complexe［50］

通過合理選擇金屬前驅體和添加配體, 可以對羰化反應的區(qū)域選擇性進行調控. del R??o等［51］詳細研究了鈀催化苯乙烯氫羧基化反應中單齒膦和雙齒膦配體對區(qū)域選擇性的調控, 發(fā)現(xiàn)錐角θ＞145°的單齒膦配體與［PdCl2（PhCN）2］組成的催化劑對支鏈產物有高的區(qū)域選擇性. 作者認為無論單齒膦體系還是雙齒膦體系都經(jīng)歷了Pd-H循環(huán),并且由于空間和電子的原因, 單齒膦配體采取反式配位取向（圖9, 1）. 由于關鍵中間體2只含有一個膦配體, 且空間位阻很小, 因此趨向于形成穩(wěn)定的η3-芐基鈀中間體3, 經(jīng)CO配位, 遷移插入得到支鏈產物（圖9）.

圖9 tran-配位中間體向η3-芐基鈀中間體轉變［51］Fig.9 The transformation of tran- coordination species to η3-benzyl palladium intermediate［51］

為了更深入地了解控制區(qū)域選擇性的機制, del R??o等［52］利用原位高壓核磁實驗評估了膦配體和鈀前驅體對苯乙烯羰化區(qū)域選擇性的影響. 作者認為單齒膦配體采取反式配位而雙齒膦配體采取順式配位是區(qū)域選擇性控制的關鍵. 在順式雙齒螯合配合物中, 配位于鈀中心的膦配體取代基與苯乙烯的芳基之間有很強的相互作用, 容易形成直鏈烷基-鈀物種. 而且雙齒膦鈀配合物隨著螯合環(huán)增大其穩(wěn)定性降低, 導致一個Pd－P鍵斷裂, 形成反式單膦配位, 支鏈產物選擇性增大, 出現(xiàn)和單齒膦配體相類似的結果. 此外, 動力學研究表明, Pd（0）配合物、 鈀氫物種、 鈀烷基物種和鈀?；锓N之間存在反應平衡, 因此可逆性似乎對于區(qū)域選擇性也起著重要作用. 支鏈鈀酰基中間體比線性鈀?；锓N更穩(wěn)定,但是后者與親核試劑的反應更快, 因此區(qū)域選擇性在Curtin-Hammett規(guī)則下很難預測.

通常, 單齒膦配體-鈀催化劑體系需要膦配體過量, 以保證催化劑的穩(wěn)定. 為了探究單齒膦-鈀配合物能否構建性能優(yōu)于雙膦-鈀配合物的催化體系, Fuentes等［53］研究了金剛烷基籠型單齒膦配體CYTOP 292（圖2, L22）在烯烴羰化酯化反應中的應用. 研究發(fā)現(xiàn)膦鈀比為1的配合物催化劑［Pd（Cl）-（L22）（η3-C3H5）］在低溫、 低催化劑用量下具有優(yōu)異的活性和支鏈產物選擇性. 該配合物在苯乙烯與乙醇的羰化酯化反應中的催化效果遠好于［Pd（Cl）-（PPh3）（η3-C3H5）］, 并且親核試劑可以擴展到異丁醇、芐醇和叔丁醇（圖10）.

圖10 ［Pd（Cl）（L22）（η3-C3H5）］催化苯乙烯羰化酯化［53］Fig.10 Alkoxycarbonylation of styrene catalyzed by ［Pd（Cl）（L22）（η3-C3H5）］ ［53］

盡管大多數(shù)研究表明單齒膦有利于支鏈產物的形成, 但是研究者通過對配體、 助劑、 反應條件等參數(shù)的調控實現(xiàn)了單齒膦-鈀配合物催化直鏈酯的選擇性合成. Knifton［54］研究了鈀-單齒膦配合物與第四主族金屬鹵化物組成的催化劑體系（［（p-XC6H4）3P］2-MCl2, X=H、 CH3、 CH3O、 Cl; M= Sn或Ge）對1-庚烯的羰化酯化反應, 直鏈酯產物選擇性達到85%～89%（摩爾分數(shù)）. 通過比較發(fā)現(xiàn), 對于一系列錐角相似的芳基單齒膦配體, 只有堿性適中的配體可以增強鈀氫物種HPd（SnCl3）（PPh3）L的活性, 促進烯烴對Pd-H的反-馬氏加成, 最終得到直鏈酯產物. 這是由于大體積膦配體和具有強π-電子接收能力的SnCl3-協(xié)同作用產生了具有特殊空間位阻效應的催化劑體系. 這種空間約束力既有利于反-馬氏Pd-H加成, 又有助于提高空間位阻較小的σ-烷基鈀和σ-烷?；Z異構體的平衡濃度.

脂肪族長鏈烯烴羰化酯化反應的區(qū)域選擇性調控存在一定挑戰(zhàn), 例如, 由于1-辛烯的異構化, 其羰化酯化反應會產生4種C9酯. Alper課題組［55］基于CYTOP 292 的優(yōu)異性能, 以路易斯酸SnCl2或Ti（OiPr）4為添加劑, 開發(fā)了PdCl2/CYTOP 292催化體系,實現(xiàn)了脂肪族長鏈烯烴羰化酯化反應的區(qū)域選擇性調控. 該體系能夠催化脂肪族烯烴的反-馬氏羰化酯化, 得到以直鏈為主的產物（選擇性在 70%～96%）,產率大于 93%（如圖11所示）. 作者通過對比不同膦配體的催化效果, 發(fā)現(xiàn)在相同的反應條件下, 只有PdCl2/P（p-MeO-Ph）3體系可與PdCl2/CYTOP 292相媲美, 轉化率為100%, 直鏈產物選擇性為93%. 顯然,配體的性質是區(qū)域選擇性的關鍵, 配體錐角和托爾曼電子參數(shù)（TEP）與反應活性和區(qū)域選擇性相關［56］.

圖11 脂肪族烯烴的反-馬氏羰化酯化反應［55］Fig.11 The anti-markovnikov alkoxycarbonylation of aliphatic alkenes［55］

長鏈脂肪族烯烴雙鍵插入Pd－H鍵形成仲碳-鈀中間體（馬氏加成）的空間效應增加, 使羰基化反應中支鏈產物的選擇性生成更具挑戰(zhàn)性.2016 年, Li等［57］探索了鈀和一系列單齒膦配體催化長鏈脂肪族烯烴的馬氏羰化酯化反應. 研究表明, 配體空間位阻的增加有利于形成所需的支鏈產物, 特別是聯(lián)芳基骨架單齒膦配體性能突出, 其中, PdCl2/N-苯基吡咯膦型催化體系具有最佳活性和區(qū)域選擇性. 如表2 所示, 各種脂肪族烯烴包括功能化烯烴生成支鏈產物的產率為71%～97%, 區(qū)域選擇性為49%～99%. 進一步, 作者通過DFT理論計算證明, 支鏈產物的高區(qū)域選擇性主要由相應羰基配位烷基鈀中間體［L2Pd（CO）（isopropyl）］+和［L2Pd（CO）（propyl）］+在熱力學穩(wěn)定性上的差異決定.

表2 鈀催化烯烴反-馬氏羰化酯化［57］Table 2 The anti-markovnikov alkoxycarbonylation of olefins over palladium catalyst［57］

綜上所述, 單齒膦配體-鈀體系對區(qū)域選擇性的調控在很多情況下需要鈀前體、 配體、 助劑和溶劑的協(xié)同作用, 以獲得對單一構型產物滿意的產率和選擇性. 單齒膦配體種類繁多, 對其電子和空間性質的研究和應用篩選工作量巨大, 隨著數(shù)據(jù)積累、 計算水平及分析手段的不斷發(fā)展, 基于大規(guī)模數(shù)據(jù)驅動的催化過程設計和優(yōu)化方法有望成為基于有機膦配體的過渡金屬催化研究快速發(fā)展的關鍵推動力之一［58］.

近日, Gensch及合作者［59］開發(fā)了一個覆蓋單齒有機膦配體的數(shù)據(jù)庫kraken（圖12）. 利用量子力學方法, 計算了1558個單齒有機膦配體的描述符,并訓練了機器學習模型來預測超過30萬個新配體的性質. 利用kraken可以系統(tǒng)地探索有機膦配體的性質空間, 使基于有機膦配體的催化劑設計成為可能, 促進反應過程參數(shù)的優(yōu)化, 激發(fā)新的配體選擇, 并促進新的有機膦化合物的合成.

圖12 單齒有機磷配體數(shù)據(jù)庫kraken［59］Fig.12 Kraken: A comprehensive database of monodentate phosphorus ligands［59］

3.2 鈀-雙齒膦配體催化體系

雙齒膦配體的螯合配位效應可以有效穩(wěn)定金屬中心, 并強烈影響金屬中心的化學性質, 因此催化性能對配體環(huán)境的變化很敏感. 典型的雙齒膦配體dppe（L6）在1959 年被報道［60］, 隨后, Cannel 等［61］將其用于鈷催化的氫甲?；磻? 但是與無膦羰基鈷體系相比性能沒有顯著變化. 由于雙齒螯合配位作用降低了催化循環(huán)中配體的解離傾向, 使得催化條件下的中間體結構更加明確, 近些年來, 研究人員對雙齒膦配體在羰化反應中的重要作用進行了大量研究.

一般來說, 雙齒膦配體的性質及其配合物的催化性能可以通過改變配體的主鏈及P原子上取代基來調變. 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（L16, Xantphos）配體最早由van Leeuwen等［62］設計合成, 具有特殊的富電子性和較大的空間位阻, 是羰基化反應最著名的雙齒膦配體之一. 在調控Pb配合物催化活性和選擇性方面,研究較多的是許多大位阻雙齒膦配體, 如1,2-雙（二叔丁基膦甲基）苯［63-64］（L13, dtbpx）、 1,2-雙（二叔丁基膦）苯［65-66］（L12）、 1,3-雙（二叔丁基膦）丙烷［67］（L10, dtbpp）、 雙（二苯基膦甲基）雙環(huán)庚烷［68］（L11）、 雙（磷雜金剛烷基）烷烴［69-70］（L23和L24）和雙（二苯基膦基）茂金屬［71］.

雙齒膦配體自然咬角的變化對催化選擇性有重要影響［72-75］, 例如, Freixa和van Leeuwen［76］對雙齒膦配體咬角效應對銠催化氫甲酰化反應、 鎳催化氫氰化反應和鈀催化乙烯羰化合成聚酮或丙酸甲酯反應的影響進行詳細研究, 并指出P-M-P咬角對3種反應的選擇性和反應速率起著至關重要的作用. 為更加合理地解釋咬角的影響, 雙齒膦配體的咬角被分解為空間咬角效應和電子咬角效應以區(qū)分不同的作用方式. 分析認為, 氫甲酰化反應的區(qū)域選擇性主要由空間因素決定, 而反應速率則由咬角的電子效應決定, 鈀催化羰基化反應的選擇性主要受位阻因素的影響.

雙齒膦-鈀配合物催化羰化酯化反應對咬角依賴關系的最具顯示度的證據(jù)之一, 是CO/乙烯共聚和乙烯的羰化酯化之間的微妙平衡（圖13）.

圖13 乙烯羰化酯化和共聚反應［77］Fig.13 Alkoxycarbonylation and copolymerization of ethene［77］

丙酸甲酯（MeP）是CO/乙烯共聚反應的最小可能產物, 由兩個單體插入后立即發(fā)生鏈轉移時產生.因此, 共聚和烷氧羰基化之間的選擇性控制意味著在鏈增長和鏈轉移之間進行調控, 這恰好能通過配體的修飾來實現(xiàn). 最具活性和 MeP 選擇性的配體是那些在P上具有大體積取代基和/或大咬角的配體,例如, 基于L10或L13的催化劑以大于99.9%的選擇性產生MeP, 但基于L7或L14的催化劑則生成乙烯/CO共聚低聚物和聚酮, 這表明在影響催化劑羰化酯化效率方面, 配體空間效應比電子效應更重要.

實驗研究和理論計算都表明雙齒膦配位的Pd中心周圍的空間擁擠程度是羰化酯化選擇性和活性的決定性因素. 例如, Ahmad等［78］通過量化計算研究比較了dtbpx和dmpx［1,2-雙（二甲基膦甲基）苯］的空間體積對Pd催化乙烯羰化酯化活性的影響, 結果表明含大位阻取代基的dtbpx破壞了最低能量中間體（MARI）的穩(wěn)定性, 降低了最高能量過渡態(tài)（HETS）的勢能, 從而降低了總反應的能壘, 提高了反應活性. 而dmpx由于空間體積減小, 穩(wěn)定了MARI, 在一定程度上提高了HETS的勢能, 從而增加了總反應能壘. 這些結果與實驗觀察完全一致,隨著雙齒膦配體體積的增加, 對酯化反應的選擇性和反應速率也增加.

在不飽和植物油的異構/羰化酯化反應中, 通過對［（dtbpx）Pd（OTf）2］和［（dmpx）Pd（OTf）2］的對比研究, 也證明大位阻的dtbpx更傾向于形成直鏈Pd-烷基物種, 而相應直鏈Pd-?；锓N醇解的能壘也較低, 轉化速率快［79］. van Leeuwen及其同事［76,80-81］在配體咬角對催化活性和選擇性的影響方面做了很多研究. 利用QM/MM研究鈀催化羰化反應中還原消除步驟, 結果表明, 寬咬角配體使反應物失穩(wěn), 使過渡態(tài)穩(wěn)定, 加速了反應的進行, 從而將Pd-雙齒膦配合物的咬角與反應速率關聯(lián)起來.

Pd配合物催化芳基烯烴羰化酯化通?？色@得較高的線性產物, 區(qū)域選擇性與雙齒膦的順式配位方式以及P-Pd-P咬角之間存在相關性. 具有寬咬角的DPEphos（咬角102.7°）和Xantphos（咬角110°）在苯乙烯羰化反應中提供了高轉化率和幾乎全部的線性產物. 2004年, Bianchini等［82］報道了4種1,1’-雙（二苯基膦）茂金屬-Pd（II）催化劑在苯乙烯羰化酯化反應中的催化性能, 4種催化劑均得到線性產物（3-苯基丙酸甲酯區(qū)域選擇性高達85%）（圖14）. 雖然線性區(qū)域選擇性的原因仍然是一個有爭議的問題, 但是作者認為P原子上苯基與支鏈烷基苯的相互作用所產生的空間位阻是形成直鏈型酯的決定因素［51,83］. 相比于催化劑1（咬角96.37°）和3（咬角97.47°）, 含八個甲基的催化劑2 具有最大P-Pd-P咬角（101.3°）, 因此在空間上4個苯環(huán)更靠近配位的烷基, 從而表現(xiàn)出最好的直鏈選擇性.

除了咬角效應, 其他參數(shù)如電子效應和空間效應在決定區(qū)域選擇性的步驟中所起的重要作用也必須考慮. 2006 年, van Leeuwen小組［84］報道了雙齒膦配體電子效應對鈀催化苯乙烯羰化酯化反應影響的研究, 提出雙齒膦配體的電子效應能夠控制苯乙烯羰化酯化反應的區(qū)域選擇性, 使用缺電子的類 DPEphos雙齒膦配體（圖14）能夠提高支鏈酯類產物的產率, 苯乙烯羰化酯化產物支鏈和直鏈比為74/26.

圖14 1,1’-雙（二苯基膦）茂金屬-Pd（II）催化劑及類DPEphos配體結構［82,84］Fig.14 1,1’-Bis（phosphine）metallocenes-Pd（II） catalysts and DPEphos analogue［82,84］

最近, Tay等［85］合成了一系列芳基橋聯(lián)的含Phobane基團的雙齒膦配體（圖15）, 研究了這些配體對鈀催化烯烴羰化反應的影響. 含Phobane基團的單齒膦配體PhobPR（烷基-9-膦雜雙環(huán)壬烷［3.3.1］）最早由Shell公司用于鈷催化烯烴還原氫甲酰化直接制備洗滌劑醇［86］. Phobane及相關配體中C－PC橋基的應變力影響了孤對電子軌道的性質, 從而改變了最高占有軌道（HOMO）的能量, 并調節(jié)配位P原子的σ-給體和π-受體性質. 因此, 這類配體通常具有較弱的σ-電子給體和較好的π-電子受體能力. 由于Phobane的合成涉及到使用危險的PH3,因此, 有關此類配體的報道并不多.

圖15 芳基橋聯(lián)含Phobane雙齒膦配體［85］Fig.15 Aryl bridging bidentate phosphine ligands containing Phobane［85］

Tay將圖15 的配體用于鈀催化1-辛烯在2-乙基己醇溶劑中的羰化反應, 發(fā)現(xiàn)不同的配體對產物選擇性有顯著的影響. 使用乙基橋聯(lián)的配體BCOPE主要生成壬醇（95%選擇性）, 而芳基橋聯(lián)的配體受芳環(huán)上取代基的影響, 產物選擇性發(fā)生了較大變化. 其中含給電子取代基的配體（L30和L31）有利于發(fā)生還原氫甲?；纱? 而含吸電子取代基的配體（L28）則有利于羰化酯化反應生成壬酸2-乙基己酯（73%選擇性）. 根據(jù)羰化酯化過程醇解步驟的機理（圖16）, 配位于Pd中心的醇失去質子后, 形成中間體1, 隨后發(fā)生還原消除得到產物酯. 配體L28上CF3基團的吸電子效應使電子云密度遠離P原子, 導致金屬中心更加親電, 從而極化配位醇分子的OH鍵, 促使H+脫除, 加速了醇解步驟的速率.

圖16 羰化酯化過程醇解機理［85］Fig.16 Mechanism of alcoholysis process foralkoxycarbonylation［85］

內烯雙鍵的反應性通常較低, 利用含螯合雙齒膦配體的金屬配合物催化性能對配位環(huán)境的變化較敏感的特性, 可以通過配體電子和空間性質來影響催化劑在內烯烴羰化酯化反應中的活性和選擇性.例如,meso/rac-L24與Pd（OAc）2組成的催化劑在內十四烯羰化酯化反應中, 產物正異比達到78∶22,與α-十四烯結果相近, 但是反應速率僅為后者的0.4倍, 說明內烯異構是限速步驟, 線性產物選擇性高是末端烯的羰基化速率快的結果［70］. 配體L10（dtbpp）和L24主鏈均為-（CH2）3-, 但L10-Pd（OAc）2幾乎沒有異構/羰基化反應的活性, 兩者性能的差異與L24籠狀結構特殊的電子和立體特性密切相關.通過測量化合物Ni（CO）2（diphos）的紅外羰基伸縮振動吸收峰νCO來表征meso/rac-L24的σ-/π-電子性質, 當diphos =meso/rac-L24時, νCO為2002 cm-1,遠高于L10（1976 cm-1）, 也略高于L8（dppp, 1997 cm-1）, 因此可以推斷, L24配體的P原子電子性質與二芳基膦片段更相近, 屬于弱的σ-供體/好的π-受體.

meso-L24-Pd 和rac-L24-Pd 在丙烯及C11/C12內烯羰化酯化反應中表現(xiàn)出不同的催化活性, 前者活性大約為后者的2倍, 再次證明螯合配位的鈀催化劑結構的微妙變化也會對催化活性產生很大影響.

Behr等［87］在研究油酸甲酯羰化酯化制二酯類化合物的反應中也觀察到配體的電子和空間性質對反應速率以及異構化過程的影響（圖17）. 以［Pd2-（dba）3］為催化劑前體, 不同的雙齒膦配體顯示出不同的反應結果, 其中dtbpx配體具有非常好的內烯烴異構/羰化酯化活性（轉化率80%, b∶l=19∶81）.Cole-Hamilton小組［64］也曾報道過在［Pd2（dba）3］-dtbpx催化體系下, 無論是末端烯烴還是內烯烴, 都能轉化為末端直鏈酯類產物, 其中直鏈選擇性達到98%, 說明該配體有利于內烯異構到端位, 而且僅對端位烯烴羰化酯化有促進作用. 使用電子效應相似、 咬角更大的L33, 則完全沒有催化活性. 作者發(fā)現(xiàn)Xantphos（L16）表現(xiàn)出與L13相近的活性, 但產物選擇性相反（轉化率70%,b∶l=77∶23）. 氧雜蒽骨架的Xantphos配體是一類具有蝴蝶型結構的大位阻配體, 配位原子可以很好地與許多過渡金屬配合形成配合物, 咬角遠大于90°, 因此Xantphos與Pd通常形成反式配位化合物［88］, 而這種反式配位有利于內雙鍵參與反應. 通過改變Xantphos骨架上C10位點的基團, 可以誘導咬角的微小變化, 使鍵合模式發(fā)生改變, 其催化活性隨之發(fā)生巨大轉變. 如使用圖17中配體Nixantphos, L34（咬角114°）, 反應轉化率只有20%, 證明配體咬角的改變對催化活性有極大影響. 改變P原子上取代基, 調變催化劑的酸堿性,發(fā)現(xiàn)L35完全沒有活性, 說明配體電子效應在催化循環(huán)中同樣發(fā)揮了重要作用.

圖17 油酸甲酯羰化酯化［87］Fig.17 Alkoxycarbonylation of methyl oleate［87］

在異構/羰化酯化反應中具有高區(qū)域選擇性的雙齒膦配體的共同特征是具備剛性的骨架、 相對寬的P -M- P咬角（～ 100°）和P原子上大體積叔烷取代基. 基于此, Nobbs等［89］設計合成了新型膦配體BPX（L18）. BPX與Pd（OAc）2組成的催化體系能夠很好地催化末端烯烴、 內烯烴、 官能化烯烴的羰化酯化反應, 高選擇性生成末端酯, 表現(xiàn)出比Pd-dtbpx體系更優(yōu)越的性能（圖18）.

圖18 BPX與dtbpx在tran-4-辛烯羰化酯化反應中的比較［90］Fig.18 Comparison of BPX and dtbpx in methoxycarbonylation of tran-4-octene［90］

BPX配體與dtbpx結構相似, 咬角接近, 不同的是BPX上的P原子被限制在一個含有吸電子羰基的六元雜環(huán)中, 這導致BPX和dtbpx電子效應的不同. 紅外光譜和酸堿性研究證明, BPX的堿性比dtbpx弱很多, 因此向金屬中心提供電子的能力降低.［（BPX）Pd（O2CCF3）2］晶體結構也證明六元雜環(huán)C-P-C 夾角（～106°）相比于dtbpx-Pd 配合物中C（tBu）-P-C（tBu）夾角（～110°）變小, 使得P原子孤對電子的σ-供體性質減弱, 而π-受體性質變強. 機理研究表明, 更缺電子的Pd-?；锓N有利于MeOH進攻和H+脫除, 從而加速醇解步驟的速率, 所以擁有親電性更強的Pd中心的Pd-BPX表現(xiàn)出了高的催化活性, 而大體積BPX所創(chuàng)造的空間配位環(huán)境被認為是促進線性選擇性的關鍵.

Fanjul等［91］基于dtbpx和dppx在乙烯羰化酯化反應中完全不同的活性和產物選擇性, 設計了非對稱結構的雙齒膦配體A, 與Pd組成的乙烯羰化酯化催化劑具有優(yōu)異的選擇性和高活性, 并且比商用催化劑更穩(wěn)定（圖19）. 通過對Pd、 Pt模型配合物的深入研究, 證明大體積的PtBu2基團控制著Pd-A配合物的立體結構, 其產生的重要結果是使關鍵中間體A1 的丙?；幱赑tBu2的反位（圖20）, 這和僅生成丙酸甲酯（MeP）的Pd-dtbpx體系的關鍵中間體類似.

圖19 乙烯羰化酯化不同Pd-P催化體系對照［91］Fig.19 Comparison of various Pd-P catalysts in the methoxycarbonylation of ethene［91］

圖20 非對稱雙齒膦配體及化學選擇性確定步驟中關鍵中間體結構［77］Fig.20 Unsymmetrical diphos ligands and the key intermediates［77］

在此基礎上, Fanjul等［77,92］又相繼發(fā)展了一系列基于鄰二苯基骨架的非對稱雙齒膦配體（圖20）,并獲得了一些初步的結構-活性關系, 也證明了對于非對稱雙齒膦-Pd配合物, 關鍵中間體A1相對于A2 的動力學優(yōu)勢是 MeP 出乎意料的高選擇性的原因. Fanjul等的工作也說明鄰二甲苯基雙膦只需要一個體積龐大的P配位基即可形成非常有效的羰化酯化催化劑, 從而為配體設計提供了一些新思路.

2015 年, Holzapfel 和Bredenkamp［93］針對1-辛烯的羰化酯化反應比較了一系列膦配體的作用, 發(fā)現(xiàn)二茂鐵骨架的非對稱雙齒膦配體表現(xiàn)出極好的催化活性和穩(wěn)定性. 作者認為, 此類配體包含一個大體積缺電子P配位基和一個大體積富電子P配位基,并具有半穩(wěn)定三齒配位的能力, 顯示出反應速率和穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢.

3.3 鈀-半穩(wěn)定雙齒膦配體催化體系

半穩(wěn)定配體（hemilabile ligands）通常定義一類多齒配體, 其配位原子的給電子能力和極化度（軟硬度）不同, 其中軟配位原子形成較強配位鍵, 在反應中不易斷開, 而硬配位原子配位鍵較弱, 易脫配位被取代. 常見的硬配位原子包括O、 N等雜原子,容易在催化循環(huán)中形成弱配位, 從而產生意料外的結果.

2017年, Beller課題組［94］在經(jīng)典配體dtbpx（L13）和Ph2P（2-Py）（L2）的基礎上開發(fā)了新型配體Pytbpx（L20）, 希望能實現(xiàn)四甲基乙烯的選擇性異構/羰化酯化反應. 根據(jù)Pd-H循環(huán)機理, 加入堿可促進醇解步驟, 但是不利于內烯異構, 因此在dtbpx配體中部分地引入兩性基團（吡啶基）作為“質子梭子”來傳遞質子促進親核試劑對鈀-酰基中間體親核進攻,加快醇解步驟的速率, 同時保留大體積叔丁基協(xié)同促進雙鍵異構（圖21 a）. Pd-Pytbpx體系解決了多取代內烯的羰化酯化反應活性低的問題, 并且還能高效催化乙烯的羰化酯化反應, 反應TON ＞ 1 425 000,TOF: 44 000 h-1, 總產率為85%, 選擇性 ＞ 99%.

圖21 半穩(wěn)定雙齒膦-鈀體系催化烯烴羰化酯化［94］Fig.21 Alkoxycarbonylation catalyzed by hemilabile bidentate P-Pd catalyst［94］

同年, Beller小組［95］又發(fā)展了一系列新型的二茂鐵類半穩(wěn)定雙齒膦配體, 二茂鐵骨架穩(wěn)定、 可塑性強, 在P原子上連接空間位阻較大的兩性基團, 提高了羰化酯化反應的活性, 使乙烯在80 ℃, 10 min內完全轉化為丙酸甲酯. Pd-L21體系與Pd-dtbpx相比活化能大幅降低, 甚至在室溫下也能實現(xiàn)乙烯和丙烯高效轉為相應的酯, 為烯烴羰化酯化反應的工業(yè)應用開辟出新的催化體系（圖21 b）.

隨后, Dong等［40］對該體系進行了機理研究, 并進一步研究了配體L21對羰化酯化反應實質性的影響. 作者提出一種類似于dtbpx-Pd體系的 Pd-H機制,所不同的是L21中2-吡啶基團具有多種功能. 一方面, 2-吡啶基作為“質子梭子”用于形成Pd-H物種和決速步驟的N輔助醇解, 形成穩(wěn)定化的過渡態(tài)（圖22, TS）; 另一方面, 能夠通過吡啶N原子與Pd中心的半穩(wěn)定配位來提高催化劑的長期穩(wěn)定性（圖22,S-2D）. 作者通過實驗和DFT計算證實了這種金屬-配體的協(xié)同作用.

圖22 Pd-L21催化烯烴羰化酯化反應機理［40］Fig.22 Proposed mechanism for the alkoxycarbonylation using Pd-L21［40］

2019年, Beller小組［96］將非對稱配體設計理念用于構建非對稱的半穩(wěn)定雙齒膦配體HeMaRaphos（圖23）, 配體結構中大位阻、 富電子二叔丁基膦基團促進雙鍵的快速異構化來實現(xiàn)高選擇性, 叔丁基-2-吡啶基膦基團則促進鈀氫活性物種的形成并加速醇解步驟實現(xiàn)高反應活性. HeMaRaphos與Pd配位實現(xiàn)了1,3-丁二烯的高選擇性雙羰化酯化直接制備己二酸二酯. 在工業(yè)上可行的條件下, Pd（TFA）2/HeMaRaphos/PTSA催化體系具有高達97%的選擇性和100%的原子經(jīng)濟性, 轉化數(shù)（TON）超過60 000, 并且能夠實現(xiàn)200 g規(guī)模的己二酸二丁酯合成.

圖23 Pd（TFA）2/HeMaRaphos/PTSA體系催化1,3-丁二烯雙羰化酯化［96］Fig.23 Pd（TFA）2/HeMaRaphos/PTSA-catalyzed dicarbonylation of 1,3-dienes［96］

4 結論與展望

同時實現(xiàn)化學選擇性和區(qū)域選擇性是羰化酯化的一個挑戰(zhàn), 利用膦配體的電子效應和空間效應來影響和調控鈀催化劑的活性和選擇性是解決該問題的最有效途徑. 在過去的幾十年里, 圍繞有機膦配體修飾的鈀催化過程開展了大量的研究工作, 取得了一系列重要成果和進展. 例如, 膦配體的定性和定量配體參數(shù)成為研究配體效應的有力工具; 基于對配體效應、 催化機理深刻理解而發(fā)展的非對稱雙齒膦配體、 半穩(wěn)定膦配體在羰化酯化反應中表現(xiàn)出卓越的性能, 具備了工業(yè)催化劑開發(fā)的條件.

雖然膦配體電子和空間效應對活性和選擇性調控的研究成為新配體理性設計、 新催化體系構建的有利工具, 但是考慮到羰化酯化過程所涉及的復雜動力學, 反應速率取決于壓力、 溫度、 反離子和膦配體, 仍然很難預測實際的效果, 因此該領域尚有很多方面值得探索.

4.1 雖然Pd-H循環(huán)是普遍接受的機理, 但是,配體在關鍵步驟所起的作用仍然并不十分清楚, 仍需要開發(fā)更普適性的配體定性和定量配體參數(shù), 從中尋找規(guī)律, 指導新配體設計.

4.2 鈀催化羰化酯化過程和速率受到配體、 陰離子、 酸、 溶劑、 壓力等因素影響, 對于一些特定底物, 如高級烯烴、 二烯烴, 配體的調控作用可能非常不同, 這些研究或將產生意料外的結果.

4.3 半穩(wěn)定配位膦配體可直接參與底物或中間體的活化和/或識別, 與金屬中心協(xié)同作用, 降低關鍵過渡態(tài)的能量, 加速速控步速率. 雖然內置的堿性基團被認為是增強活性的原因, 但直到現(xiàn)在它的確切作用還不十分清楚. 顯然, 更好地理解這種實質性影響對于合理設計先進的工業(yè)催化劑具有重要意義.

4.4 隨著理論計算方法的發(fā)展, 其在催化劑開發(fā)中越來越重要, 借助對已有催化反應的理解, 以及計算科學的進步, 加快發(fā)展膦配體計算方法和描述符, 建立配體庫, 將為快速發(fā)現(xiàn)更優(yōu)異的配體類型提供可能.