彭先鋒 周加華 劉建磊 牛芹芹

（河南省潢川縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 信陽 465150）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是臨床常發(fā)的自身免疫性疾病，除了引起患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛外，還可導(dǎo)致其肺部病變，出現(xiàn)肺間質(zhì)病變（Interstitial lung disease，ILD），患者發(fā)生ILD 后若不及時(shí)就診，可導(dǎo)致肺組織出現(xiàn)纖維化，引起不可逆的阻塞性肺疾病，且隨著病程延長(zhǎng)，可導(dǎo)致呼吸困難、肺動(dòng)脈高壓等，增加患者病死的風(fēng)險(xiǎn)。

ILD 早期無明顯癥狀表現(xiàn)，缺乏簡(jiǎn)單有效的檢查方法，漏診風(fēng)險(xiǎn)大。因此，近些年臨床致力于發(fā)現(xiàn)ILD 相關(guān)血清標(biāo)志物，期望在早期診斷中起到一定作用。有研究表明，肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D（Pulmonary surfactant-associated protein A，SP-D）是肺損傷的重要生物標(biāo)志物。SP-D 可由肺泡II 型細(xì)胞分泌，可直接或間接與不同免疫細(xì)胞受體相結(jié)合，介導(dǎo)肺部不同的免疫應(yīng)答反應(yīng)，其水平可隨著肺損傷程度加重而升高[1]。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）在健康人群中含量較低，主要是由增殖、再生或損傷的II 型肺泡上皮細(xì)胞分泌，可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖與再生，與ILD 的發(fā)生有一定的關(guān)系[2]。

本研究旨在結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查，分析血清SP-D、KL-6 水平與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生肺間質(zhì)病變的相關(guān)性，以此為疾病的臨床診斷、評(píng)估病情等提供相關(guān)理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年6 月河南省潢川縣人民醫(yī)院內(nèi)科收治的30 例發(fā)生ILD 的RA 患者，將其納入A 組；選取同期收治的30 例未發(fā)生ILD 的RA 患者，將其納入B 組。

A 組中男16 例，女14 例；年齡40～65 歲，平均年齡（55.25±3.17）歲；體重指數(shù)（Body massindex，BMI）20～28 kg?m-2，平均 BMI（23.07±0.26） kg?m-2；病程1～4 年，平均（2.09±0.35）年。B 組中男15 例，女15 例；年齡42～67 歲，平均年齡（55.22±3.15）歲；BMI19～27 kg?m-2，平均BMI（23.10±0.28） kg?m-2；病程1～3 年，平均（2.10±0.32）年。比較A、B 組患者的相關(guān)基線資料（P＞0.05），具有可比性。

病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：RA 符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的慢病管理專家共識(shí)(2014 版)》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；ILD 符合以下標(biāo)準(zhǔn)（胸片顯示ILD 影像改變；肺功能提示限制性通氣障礙，肺總量不大于80 %預(yù)計(jì)值；支氣管鏡或手術(shù)肺活檢明確診斷）；患者和（或）家屬均簽署知情同意書。病例的排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有細(xì)菌性肺炎；合并慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺結(jié)核或其他部位結(jié)核；存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；因環(huán)境、職業(yè)或藥物誘發(fā)的ILD；伴有心衰、腎功能不全；伴有貧血、腫瘤等。

1.2 方法

所有患者均在入院后采集5 mL 空腹外周肘靜脈血，注入肝素鈉抗凝管內(nèi)，于1 h 內(nèi)以4000 r?min-1離心速度、10 cm 離心半徑，離心10～15 min 后（離心機(jī)型號(hào)：TG16-WS 型離心機(jī)；廠家：江蘇華大離心機(jī)制造有限公司），取血清，采用上海江萊生物提供的檢測(cè)試劑盒測(cè)定SP-D 水平，西唐生物提供的檢測(cè)試劑盒測(cè)定KL-6 水平，檢測(cè)方法均為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法。臨床檢測(cè)時(shí)需完全遵循試劑盒說明書進(jìn)行，并在6h 內(nèi)完成相關(guān)檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)并比較兩組血清SP-D、KL-6 水平。②比較不同病情活動(dòng)度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平。其中病情活動(dòng)度采用RA 病情活動(dòng)度評(píng)價(jià)表（Disease activity score28，DAS28）[4]進(jìn)行評(píng)估，其中疾病穩(wěn)定：DAS28 評(píng)分＜2.6 分；低活動(dòng)度：2.6 分≤DAS28 評(píng)分＜3.2 分；中活動(dòng)度：3.2 分≤DAS28 評(píng)分≤5.1 分；高活動(dòng)度：DAS28評(píng)分＞5.1 分。③分析血清SP-D、KL-6 水平與RA患者病情活動(dòng)度的關(guān)系。④采用Logistic 回歸分析檢驗(yàn)血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者發(fā)生ILD的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究的計(jì)數(shù)、計(jì)量資料均運(yùn)用SPSS 25.0 軟件處理分析；符合近似正態(tài)分布的計(jì)量資料運(yùn)用（±SD）表示，運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)組間的差異性；百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析檢驗(yàn)；血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者病情活動(dòng)度的關(guān)系采用Kendall的tau-b（K）相關(guān)性檢；Logistic 回歸分析檢驗(yàn)血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者發(fā)生ILD 的相關(guān)性，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清SP-D、KL-6 水平比較

與B 組血清SP-D、KL-6 水平比較，A 組的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著提高(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

表1 兩組血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

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2.2 不同病情活動(dòng)度的RA 患者血清SP-D、KL-6水平比較

隨著RA 患者病情活動(dòng)度的加重，血清SPD、KL-6 水平不斷升高(P＜0.05)。見表2。

2.3 血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者病情活動(dòng)度的關(guān)系

經(jīng)Kendall 的tau-b（K）直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者病情活動(dòng)度均呈正相關(guān)（r=0.863、0831，P 均＜0.001）。

2.4 血清SP-D、KL-6 與RA 患者發(fā)生ILD 的關(guān)系分析

將血清SP-D、KL-6 水平作為自變量，而RA患者ILD 發(fā)生情況作為因變量（1=發(fā)生ILD、0=未發(fā)生ILD），經(jīng)Logistics 回歸顯示，血清SP-D、KL-6 與RA 患者發(fā)生ILD 有關(guān)，血清SP-D、KL-6 水平升高是RA 患者發(fā)生ILD 的風(fēng)險(xiǎn)因子（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 血清SP-D、KL-6 對(duì)RA 患者發(fā)生ILD 的Logistic 回歸分析

表2 不同病情活動(dòng)度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

表2 不同病情活動(dòng)度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

注：較疾病穩(wěn)定者，﹟P＜0.05；較低活動(dòng)度者，*P＜0.05；與中活動(dòng)度患者比較，△P＜0.05

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3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病，以外周小關(guān)節(jié)對(duì)稱性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎和滑膜增生為主要癥狀表現(xiàn)，其致病機(jī)制尚無明確定論，可能與自身免疫反應(yīng)、感染因素以及遺傳因素有關(guān)[5]。

RA 除有典型關(guān)節(jié)癥狀外，尚可出現(xiàn)多臟器受累的全身表現(xiàn)。隨著病情的不斷發(fā)展，RA 患者可能會(huì)并發(fā)ILD，可明顯加重病情嚴(yán)重程度，不利于患者預(yù)后。

目前，肺活檢時(shí)ILD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬于侵入性操作，創(chuàng)傷性較大，且操作過程中易發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用首先；雖然影像學(xué)技術(shù)可提示肺部病變情況，但因操作的技術(shù)要求加上其復(fù)雜性較少在ILD 病變?cè)缙陂_展。因此，仍然需要尋求更為方便、有效的輔助診斷手段。

本研究中，觀察患者的血清SP-D、KL-6 水平，結(jié)果顯示，RA 患者上述指標(biāo)均較高，且隨著RA 患者病情活動(dòng)度進(jìn)展，血清SP-D、KL-6 水平不斷升高。表明發(fā)生LID 的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平呈異常表達(dá)。初步推測(cè)血清SP-D、KL-6 異常表達(dá)可能參與RA 患者ILD 的發(fā)生與發(fā)展。且經(jīng)相關(guān)性分析可見RA 患者病情活動(dòng)度與血清SP-D、KL-6 水平均呈正相關(guān)。再次證實(shí)了血清SPD、KL-6 與RA 發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。經(jīng)Logistics 回歸顯示，血清SP-D、KL-6 與RA 患者發(fā)生ILD有關(guān)，血清SP-D、KL-6 水平升高是RA 患者發(fā)生ILD 的風(fēng)險(xiǎn)因子，進(jìn)一步明確血清SP-D、KL-6 和RA 患者發(fā)生ILD 密切相關(guān)。

分析血清SP-D、KL-6 異常表達(dá)影響RA 患者發(fā)生ILD 的主要機(jī)制及原因如下：SP-D 是一種復(fù)合磷脂，具有保持肺泡表面張力、防止肺泡過度擴(kuò)張或萎縮的功能，從而保持肺泡結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；SP-D 還被稱為肺部先天防御系統(tǒng)的主要分子，可較好地發(fā)揮原始免疫應(yīng)答、介導(dǎo)先天防御、清除肺內(nèi)凋亡及壞死細(xì)胞的作用。

當(dāng)細(xì)菌、病毒等致病因素導(dǎo)致RA 患者出現(xiàn)ILD 時(shí)，此時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的肺損傷，會(huì)激活肺部免疫防御系統(tǒng)，導(dǎo)致SP-D 大量分泌，增加肺泡膜及血管的通透性，而SP-D 會(huì)從肺部上皮細(xì)胞中滲入至血液中，進(jìn)而導(dǎo)致血清SP-D 水平增加[6]。KL-6 是一種跨膜高分子量黏蛋白，主要生理作用是對(duì)成纖維細(xì)胞具有趨化性和抗成纖維細(xì)胞調(diào)亡，當(dāng)RA 患者出現(xiàn)ILD 后，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，機(jī)體肺泡基底膜會(huì)相應(yīng)受到損傷，此時(shí)Ⅱ型肺泡細(xì)胞為了修復(fù)損傷而增生，KL-6 的生成也會(huì)隨之增加[7]。又由于患者發(fā)生ILD 時(shí)肺泡毛細(xì)血管被破壞，滲透性增強(qiáng)，因此KL-6 會(huì)大量進(jìn)入到血液中，致使血清中的KL-6水平增加。

綜上所述，血清SP-D、KL-6 高表達(dá)會(huì)增加RA 患者ILD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血清SP-D、KL-6 和RA 患者ILD 的發(fā)生密切相關(guān)。臨床通過檢測(cè)上述兩指標(biāo)對(duì)評(píng)估RA 患者發(fā)生ILD 可能具有積極的意義。