唐顯帥，鄭磊，張明珠，2，管玉瑤，楊靜#（.山東省立第三醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 25003；2.徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省新藥研究與臨床藥學(xué)重點實驗室，江蘇 徐州 22004）

穩(wěn)步開展藥品臨床綜合評價是2021年度全國藥政7項重點工作之一。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》提出應(yīng)從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等多維度開展科學(xué)、規(guī)范的藥品臨床綜合評價工作，以更好地服務(wù)國家藥物政策決策需求，保障臨床基本用藥的供應(yīng)與規(guī)范使用，控制不合理藥品費用支出，從而更高質(zhì)量地滿足人民群眾的用藥需求[1]。本項目組自2017年起即聚焦于重點監(jiān)控藥品的綜合評價，積極探索科學(xué)、合理的評價與管控方法，取得了一些成效[2－5]。目前，業(yè)界對中成藥進(jìn)行臨床綜合評價的具體實施方法和標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識。鑒于此，本研究以注射用丹參多酚酸鹽等10種活血化瘀類中藥注射劑為例，利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，對其進(jìn)行了安全性、有效性與經(jīng)濟(jì)性的綜合評價，旨在建立一套中成藥臨床綜合評價方法，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

本研究納入了全國合理用藥監(jiān)測網(wǎng)統(tǒng)計的2016－2020年山東省監(jiān)測點醫(yī)院中成藥用藥金額排名前10位的活血化瘀類中藥注射劑，包括注射用丹參多酚酸鹽、苦碟子注射液、注射用血栓通（凍干）、注射用血塞通（凍干）、銀杏內(nèi)酯注射液、舒血寧注射液、注射用紅花黃色素、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液、香丹注射液、丹紅注射液。對上述10種中藥注射劑進(jìn)行安全性、有效性與經(jīng)濟(jì)性的綜合評價。

1.1 安全性信息收集

涉及藥品安全性的信息包括：上市前藥品安全性（藥品說明書內(nèi)容）及相對安全性（與同類產(chǎn)品比較）信息；上市后藥品安全性（不良事件/不良反應(yīng)）及相對安全性（與同類產(chǎn)品比較）信息。具體根據(jù)藥品說明書中不良反應(yīng)、注意事項等相關(guān)信息，檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)、官方通報信息（如美國FDA和我國國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布的信息）等相關(guān)資料，包括藥品的臨床研究（含上市前及上市后）、上市后安全性研究以及在特殊人群（兒童、老人、妊娠期婦女、哺乳期婦女及肝腎功能異?；颊撸┲械氖褂们闆r，收集與該藥品相關(guān)的安全性信息，最后匯總，待評價。

1.2 有效性證據(jù)收集

對待評價藥品進(jìn)行文獻(xiàn)證據(jù)檢索，文獻(xiàn)權(quán)威性遵循：診療規(guī)范＞臨床指南＞專家共識。將推薦強度分為“強推薦”和“弱推薦”2個等級，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)將證據(jù)分為4個層級——A級證據(jù)：嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析/系統(tǒng)綜述，大型、多中心、隨機對照的臨床研究；B級證據(jù)：一般質(zhì)量的Meta分析，小型、單中心、隨機對照的臨床研究，病例-對照研究，隊列研究；C級證據(jù)：無對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點；D級證據(jù)：其他。

1.3 經(jīng)濟(jì)性信息收集及研究方法

有關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)性的基本信息包括：藥品在醫(yī)院的銷售價格、日均藥品費用、例均療程費用、醫(yī)保報銷比例等（數(shù)據(jù)來源于山東省藥械集中采購平臺掛網(wǎng)價格）。將上述基本信息匯總后，參考《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》綜合判斷藥物應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)價值，根據(jù)所獲得的藥物治療方案的成本、效果指標(biāo)，計算不同方案之間的成本-效果比和增量成本-效果比。采用TreeAge Pro Version 2021軟件構(gòu)建決策樹模型[6]，通過模型分析結(jié)果預(yù)測該藥品遠(yuǎn)期的經(jīng)濟(jì)性[7－8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata 17軟件進(jìn)行單組率的Meta分析，若I2≤50%，則認(rèn)為不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性程度較小，使用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型。

1.5 評價維度與權(quán)重的確定

由藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、護(hù)理、醫(yī)保、經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面的專家組成的專家評價工作小組，采用衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）結(jié)合客觀評價（the system of objectified judgement analysis，SOJA）法，運用多屬性評分工具，建立包含藥品有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性三大方面的藥品評價體系，評價的維度及權(quán)重由專家組成員通過專家調(diào)查法（即Delphi法）和SOJA法，并參考《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》[9]確定，再綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果確定最終分值[10－11]。有效性總分為20分，重點考察藥品的臨床使用效果；安全性總分為10分，重點考察藥品在臨床使用時的安全性，主要通過常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版分級判斷待評價藥品發(fā)生的不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度；經(jīng)濟(jì)性總分為20分，重點考察藥品的成本-效果。具體評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 藥品循證證據(jù)評價量化計分表

2 結(jié)果

2.1 安全性證據(jù)匯總

10種活血化瘀類中藥注射劑的安全性證據(jù)見表2。

表2 10種活血化瘀類中藥注射劑的安全性證據(jù)

2.2 有效性證據(jù)匯總

按照證據(jù)等級對10種活血化瘀類中藥注射劑的循證文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行評價，并按成分相近的品種進(jìn)行匯總整理，見表3～表6。

表3 舒血寧注射液、銀杏內(nèi)酯注射液、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的有效性證據(jù)a

表4 丹紅注射液、香丹注射液和注射用紅花黃色素的有效性證據(jù)

表5 注射用血栓通（凍干）、注射用血塞通（凍干）的有效性證據(jù)

表6 注射用丹參多酚酸鹽和苦碟子注射液的有效性證據(jù)

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型構(gòu)建及評價結(jié)果

按照適應(yīng)證不同，將10種活血化瘀類中藥注射劑分為3組進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價——組1（4種藥物）為注射用丹參多酚酸鹽、苦碟子注射液、注射用血栓通（凍干）、注射用血塞通（凍干）治療冠心病的成本-效果分析；組2（3種藥物）為銀杏內(nèi)酯注射液、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液、舒血寧注射液治療腦梗死的成本-效果分析；組3（4種藥物）為注射用紅花黃色素、香丹注射液、丹紅注射液、舒血寧注射液治療冠心病心絞痛的成本-效果分析。決策樹模型的構(gòu)建及評價結(jié)果分別見圖1、圖2。

圖1 3組不同適應(yīng)證中藥注射劑藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的決策樹模型構(gòu)建

圖2 3組不同適應(yīng)證中藥注射劑決策樹模型評價結(jié)果

以組1為例，由決策樹模型可以看出，從平均成本-效果比來看，注射用血塞通（凍干）每單位有效病例的治療成本最低，為611.43元，其次為苦碟子注射液（882.75元）、注射用丹參多酚酸鹽（900.00元）、注射用血栓通（凍干）（1 600.21元）。在增量成本-效果分析中，注射用丹參多酚酸鹽、注射用血栓通（凍干）由于成本高、有效率低，為絕對劣勢方案，被排除；剩余2種方案中，苦碟子注射液相對于注射用血塞通（凍干）的增量成本-效果比為25 844.00元/質(zhì)量調(diào)整生命年。根據(jù)意愿支付（willingnessto-pay，WTP）閾值不同，可能存在不同的最優(yōu)治療方案：當(dāng)WTP閾值小于25 844.00元時，最優(yōu)方案為注射用血塞通（凍干）；當(dāng)WTP閾值大于25 844.00元時，最優(yōu)方案為苦碟子注射液。通過成本-效果分析對比不同的藥物治療方案或藥物治療方案與其他治療方案的優(yōu)劣（表7），可以根據(jù)具體情況設(shè)計合理的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，保證有限的社會衛(wèi)生資源發(fā)揮最大的效用。

表7 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果

2.4 綜合評價結(jié)果

將10種活血化瘀類中藥注射劑的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性數(shù)據(jù)進(jìn)行最終匯總、量化，得分見表8。

表8 10種活血化瘀類中藥注射劑綜合評價得分

3 討論

本研究對10種活血化瘀類中藥注射劑進(jìn)行了臨床綜合評價，結(jié)果顯示其最終分值在26～37分之間，10種藥品在有效性、經(jīng)濟(jì)性方面各有優(yōu)勢，安全性上無顯著差異。其中，注射用紅花黃色素在治療腦梗死方面的綜合得分最高（37分），與其他9種藥品的差異主要體現(xiàn)在有效性和經(jīng)濟(jì)性方面；該藥在治療冠心病心絞痛方面的綜合得分也最高（34分），主要在經(jīng)濟(jì)性方面優(yōu)于其他9種藥品；銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液和舒血寧注射液在治療冠心病方面的綜合得分相同（均為34分），優(yōu)于同為銀杏葉提取物制劑的銀杏內(nèi)酯注射液，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)性方面——當(dāng)WTP閾值小于4 275.38元時，可選方案為舒血寧注射液；當(dāng)WTP閾值大于4 275.38元時，可選方案為銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液。

本研究以10種活血化瘀類中藥注射劑為例，采用HTA和SOJA聯(lián)合法，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型構(gòu)建了一套綜合評價指標(biāo)體系，旨在探索我國中成藥臨床綜合評價方法，從而更加明確中成藥的臨床綜合價值，促進(jìn)臨床合理用藥，為下一步醫(yī)保目錄、基藥目錄調(diào)整和集采相關(guān)藥物決策提供依據(jù)。但是，該評價方法在運用中尚存在一定的局限性：受國家醫(yī)保及基本藥物目錄調(diào)整、藥品價格波動、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷增加和完善、新的不良反應(yīng)出現(xiàn)等因素影響，同一藥品的各項評分結(jié)果會隨著上述因素的變化而變化，因此需要在實踐中及時更新評價結(jié)果，動態(tài)優(yōu)化各指標(biāo)涵蓋范圍和權(quán)重，增強該評價方法的實用性和可操作性，以期為醫(yī)療機構(gòu)準(zhǔn)確決策和合理用藥提供更為客觀、精準(zhǔn)的證據(jù)支持。