張相山，周 燕

（1.河北仁合益康藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050000；2.仁合利健制藥（天津）有限公司，天津 300457）

高血壓在臨床中具有較高的發(fā)病率，隨著病程的進展，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等癥狀，從而對患者生命安全形成嚴(yán)重威脅[1]，因此該疾病一直受到醫(yī)學(xué)界的重點關(guān)注，臨床中醫(yī)生多使用復(fù)方制劑進行治療，因復(fù)方制劑存在較大的協(xié)同效果，不僅能夠降低藥物用量，同時能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率[2]。復(fù)方纈沙坦氨氯地平片是常用的藥物，包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與長效鈣通道阻滯劑成分。通過查閱該藥物在中國申請的同族專利的相關(guān)情況顯示，實施干法制粒工藝制備參比制劑，其全部的制備過程并不簡單，并且在制備過程中需要對粉末進行擠壓操作，同時粉末需長時間地受到光照的不良影響。因此為確保藥物的穩(wěn)定性，目前臨床中開始擬采取全粉末直接壓片工藝方式制備自研仿制藥片劑。本研究將對復(fù)方纈沙坦氨氯地平片的粉末直接壓片法處方研究及溶出曲線一致性進行評價。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

V 型混合機、ZP-10A 旋轉(zhuǎn)式壓片機、SOTAX AT7自動溶出儀。

1.2 試藥

纈沙坦氨氯地平片、苯磺酸氨氯地平、鹽酸、檸檬酸與磷酸二氫鈉。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備復(fù)方片劑

稱取適量的纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微粉硅膠，將上述三種物質(zhì)與交聯(lián)聚維酮CL 混合在一起，一齊放置于V 型混合機中，約5min 后將混合取出，并命名為混合物1。稱取適量的微晶纖維素PH200、纖維素乳糖，之后將上述兩種物質(zhì)與混合物1混合物在一起，將得到的混合物作為混合物2。然后將硬脂酸鎂與混合物2進行混合，對所得混合物進行壓片處理，得到復(fù)方片劑。

2.2 處方篩選評價方式

在篩選處方時，需要通過使用一個關(guān)鍵介質(zhì)進行區(qū)分，在本研究中，水、pH 為1.2的鹽酸、pH 為4.0的檸檬酸-磷酸鹽緩沖液、pH 為6.8的磷酸鹽緩沖液被分別作為不同的溶出介質(zhì)。在上述溶出介質(zhì)中，參比制劑的溶出行為如下：

（1）在pH 為1.2的鹽酸中，參比制劑的溶出速度較快，在pH 為6.8的磷酸鹽緩沖液中，參比制劑的溶出速度較慢，由此提示，pH 為1.2的鹽酸與pH為6.8的磷酸鹽緩沖液均不可作為關(guān)鍵介質(zhì)。

（2）在水與pH 為4.0檸檬酸-磷酸鹽緩沖液中，參比制劑的溶出行為隨溶出時間而緩慢增加，30min時在水與pH 為4.0檸檬酸-磷酸鹽緩沖液中溶出度均低于85%，能夠?qū)⑻幏街兄魉幍娜艹鲎兓闆r進行較為清晰的展示，由此提示，水與pH4.0的檸檬酸-磷酸鹽緩沖液均可作為關(guān)鍵介質(zhì)。

進一步分析顯示，pH 為4.0的檸檬酸-磷酸鹽緩沖液的條件接近于體內(nèi)吸收環(huán)境pH，因此可將其作為關(guān)鍵介質(zhì)。

2.3 處方篩選單因素實驗

助流劑、潤滑劑同參比制劑能夠保持較大的一致性，因此在本研究主要選擇微粉硅膠與硬脂酸鎂。使用單因素分析法對相應(yīng)的影響因素進行分析。

2.3.1 填充劑的選擇

2.3.1.1 選擇填充劑種類

纈沙坦具有較小的堆密度與較差的流動性，苯磺酸氨氯地也具有相同的性質(zhì)，因此相應(yīng)選擇具有同等性質(zhì)的輔料作為填充劑，以確保全粉末直接壓片工藝的可行性，具體見表1。依據(jù)方法2.2考察溶出曲線，對相似因子f2進行計算。

表1 不同填充劑制得中間體的流動性和試壓片過程

從表1看出，將纖維素乳糖+微晶PH200作為填充劑，能夠獲得較高的擬合度。

2.3.1.2 優(yōu)化比例設(shè)計

若能夠適當(dāng)調(diào)整纖維素乳糖與微晶PH200的比例，則可獲得較高的擬合度。依據(jù)方法2.1制備片劑，依據(jù)方法2.2考察溶出曲線，對相似因子f2進行計算，具體見表2。

表2 因素水平表

通過上表內(nèi)容顯示，將纖維素乳糖與微晶PH200的比例控制在4:1時，所獲得的擬合度最高。

2.3.2 選擇崩解劑

2.3.2.1 篩選崩解劑種類

在篩選崩解劑種類時，主要考察具有較強崩解能力的交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉。依據(jù)方法2.1制備片劑，依據(jù)方法2.2考察溶出曲線，對相似因子f2進行計算，具體見表3。

表3 不同種類崩解劑制得的片劑f2

從表2看出，當(dāng)交聯(lián)聚維酮CL被用作是崩解劑時，所獲得的擬合度最高。

2.3.2.2 選擇崩解劑用量

分別將1%、3%、7%作為崩解劑交聯(lián)聚維酮CL的用量，依據(jù)方法2.1制備片劑，依據(jù)方法2.2考察溶出曲線，對相似因子f2進行計算，具體見表4。

表4 不同比例崩解劑制得的片劑f2

從表4看出，當(dāng)崩解劑交聯(lián)聚維酮CL 的比例為3%時，所獲得的擬合度最高。

2.4 確定處方

研究所使用原輔料名稱、作用與用量的具體情況如表5所示。

表5 確定處方

2.5 驗證處方

2.5.1 溶出曲線對比

將生產(chǎn)總量設(shè)定為5 000片，分別在本研究選取的4種不同介質(zhì)中考察溶出行為，對相似因子f2進行計算，具體見表6。

表6 自制片劑與參比制劑溶出曲線相似性f2因子

2.5.2 計算溶出動力學(xué)模型

溶出數(shù)據(jù)擬合的情況具體見表7。

表7 一級動力學(xué)模型的計算

從表7看出，在4種不同介質(zhì)中，自制片劑與參比制劑均能夠獲得良好的溶出曲線一級動力學(xué)模型擬合度。

3 結(jié)語

復(fù)方纈沙坦氨氯地平片對于治療高血壓疾病具有良好的效果，并且該藥物在臨床中具有較高的使用率[6]。通過分析可知，臨床中主要采用干法制粒后壓片的工藝制作復(fù)方纈沙坦氨氯地平片，該種制備方式具有較為復(fù)雜的制作過程，并且在制作過程中由于會受到光照與反復(fù)擠壓的不良影響，從而無法使藥物獲得良好的穩(wěn)定性，進而會增加藥物的質(zhì)量風(fēng)險。面對此種情況，在體外溶曲擬合的前提下，可采用粉末直接壓片工藝進行制備。通過實踐顯示，該種制備工藝能夠在較大程度上降低工藝過程中的技術(shù)風(fēng)險，并且制備的全過程并無復(fù)雜內(nèi)容，能夠在較短時間內(nèi)制備出較多的制劑，較易形成產(chǎn)業(yè)化特點，同時具有良好的產(chǎn)能彈性，因而能夠使產(chǎn)品的綜合生產(chǎn)成本得到顯著的降低。

綜合本研究的結(jié)果顯示，在篩選處方過程中，將pH4.0緩沖溶液作為有區(qū)分力的溶出條件，并成功篩選出適用于粉末直接壓片工藝、并且體外溶出行為與參比在4種介質(zhì)中均相似的處方，由此可知，相比于參比制劑，自制產(chǎn)品具有較為相近的內(nèi)在質(zhì)量，但依然需要進行更加深入的研究。