王士貞，劉春宇

（1 佳木斯精神病人福利院護(hù)理部，黑龍江 佳木斯 154007；2 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科一病區(qū)，黑龍江 佳木斯 154002）

多種微量元素注射液是微量元素的濃縮液，屬于一種腸外營(yíng)養(yǎng)添加制劑，可滿足機(jī)體每天對(duì)銅、錳、碘等微量元素的需求量，可作為葡萄糖、復(fù)方氨基酸注射液的添加劑，便于機(jī)體生化反應(yīng)順利進(jìn)行[1]。該制劑能明顯提高危重癥患者的搶救治療效果，促進(jìn)患者盡快康復(fù)，目前已在臨床得到廣泛應(yīng)用，但不良反應(yīng)報(bào)道也隨之增多[2]。2020 年10 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局修訂了關(guān)于多種微量元素注射液的藥品說(shuō)明書(shū)，提出了藥品相關(guān)不良反應(yīng)（ADR）的補(bǔ)充說(shuō)明。本研究對(duì)于多種微量元素注射液相關(guān)藥品ADR 報(bào)告及聯(lián)合用藥中的配伍禁忌進(jìn)行了探討，旨為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010—2021 年我市國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)所上報(bào)的多種微量元素注射液相關(guān)ADR 報(bào)告80 份，所有資料來(lái)源完整、準(zhǔn)確，且被確認(rèn)為因多種微量元素注射液所致的不良反應(yīng)。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法

以多種微量元素注射液所致ADR 為依據(jù)，調(diào)查及分析資料來(lái)源，包括資料內(nèi)的患者性別、年齡、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療預(yù)后、聯(lián)合用藥等，并對(duì)聯(lián)合用藥配伍禁忌進(jìn)行歸納總結(jié)。為了保障研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性及可行性，由1 名研究人員調(diào)查，另1 名研究人員核對(duì)數(shù)據(jù)，調(diào)查表必須具體化、客觀化，避免主觀性提示及記錄傾向性，在最大限度上減少觀察數(shù)據(jù)的偏倚。ADR 不良反應(yīng)：累及皮膚及附件損害、全身性損害、用藥部位損害、胃腸不適、神經(jīng)系統(tǒng)損害及其他不良反應(yīng)（心悸，呼吸困難，血壓降低，呼吸急促等）。用藥方法：聯(lián)合用藥、溶媒（葡萄糖注射液、復(fù)方氨基酸注射液、葡萄糖氯化鈉注射液）及稀釋程度。配伍禁忌：多種微量元素注射液與其他藥物相配物，包括抗感染藥物、營(yíng)養(yǎng)類(lèi)藥物、消化系統(tǒng)藥物、中藥等。

1.2.2 治療方法

ADR 患者經(jīng)退熱、停藥、熱敷等對(duì)癥處理，包括靜脈部位損傷者局部濕敷25%硫酸鎂，或涂抹氯鋅油；高熱者肌內(nèi)注射復(fù)方氨林巴比妥注射液等[3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將所收集的資料納入Excel 軟件，準(zhǔn)確分析ADR 具體數(shù)據(jù)，采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比率（%）表示，采取χ2檢驗(yàn)；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR 的性別、年齡分布

80 份ADR 報(bào)告中，男性42 例（52.50%），女性38 例（47.50%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.247，P=0.619）。ADR 發(fā) 生 年 齡 段 主 要 在21～30 歲、>70 歲，與其他年齡段比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 80 份ADR 報(bào)告年齡分布[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)表現(xiàn)

80 份ADR 報(bào)告中共累及不良反應(yīng)事件112 例次，以注射部位損害為主要不良反應(yīng)，與其他不良反應(yīng)表現(xiàn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 112 例次不良反應(yīng)事件發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 ADR 發(fā)生時(shí)間

ADR 主要發(fā)生在注射后15～59 min，與其他發(fā)生時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 多種微量元素注射液致ADR 發(fā)生時(shí)間分布[n（%）]

2.4 合并用藥

80 份ADR 報(bào)告，單獨(dú)用藥63 份（78.75%），聯(lián)合用藥17 份（21.25%），包括維生素C 3 份（17.65%）、氯化鉀3 份（17.65%）、泮托拉唑1 份（5.88%）、蘭索拉唑1 份（5.88%）、胰島素2 份（11.76%）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1 份（5.88%）、血栓通2 份（11.76%）、黃芪注射液1 份（5.88%）、熱毒寧1 份（5.88%）、左氧氟沙星2 份（11.76%）。

2.5 溶媒

80 份ADR 報(bào)告，涉及葡萄糖注射液58 例（72.50%），復(fù)方氨基酸注射液19 例（23.75%），葡萄糖氯化鈉注射液3 例（3.75%）。

2.6 溶媒稀釋

多種微量元素注射液說(shuō)明書(shū)用法用量規(guī)定將本品10 ml 添加500～1000 ml 復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液，多種微量元素注射液（Ⅱ）需稀釋50 倍、50～100 倍，溶媒體積最低6 倍，最高250 倍，見(jiàn)表4。

表4 溶媒稀釋體積比較[n（%）]

2.7 預(yù)后

經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ADR 患者預(yù)后好，未出現(xiàn)后遺癥及死亡病例，經(jīng)退熱、停藥、熱敷等對(duì)癥處理后，所有不良反應(yīng)相關(guān)癥狀均消失。

2.8 多種微量元素注射液（Ⅱ）配伍禁忌

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及調(diào)查分析，與多種藥物配伍存在禁忌，具體見(jiàn)表5。

表5 多種微量元素注射液（Ⅱ）配伍禁忌

3 討論

3.1 ADR 與年齡、性別的相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示，80 份ADR 報(bào)告，男性42例（52.50%），女性38 例（47.50%），性別分布無(wú)明顯差異。但ADR 發(fā)生年齡段主要在21～30 歲（31.25%）、>70 歲（26.25%），與其他年齡段比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析原因可知，多種微量元素注射液（Ⅱ）一般適用于成人，常用于危重癥患者[4]，以21～30 歲、>70 歲群體為主，故使該年齡段為ADR 發(fā)生的主要群體。

3.2 ADR 與溶媒、稀釋程度、合并用藥的相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示，80 份ADR 報(bào)告中涉及葡萄糖注射液58 例，復(fù)方氨基酸注射液19 例，葡萄糖氯化鈉注射液3 例，80 份ADR 報(bào)告中單獨(dú)用藥63 份（78.75%），聯(lián)合用藥17 份（21.25%）。分析原因可知，多種微量元素注射液屬于高滲性溶液，要稀釋后才能輸注，如藥物說(shuō)明書(shū)中就規(guī)定每500 ml 復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液最多可以加入本品10 ml，但實(shí)際注射時(shí)存在稀釋比率未超過(guò)50 倍等情況，一旦稀釋制劑不達(dá)標(biāo)，高滲性溶液進(jìn)入血管，會(huì)導(dǎo)致血漿滲透壓升高，血管收縮痙攣，最終誘發(fā)疼痛、注射部位損害等不良反應(yīng)[5]。此外，多種微量元素注射液屬于復(fù)方制劑，組分復(fù)雜，含有諸多二價(jià)、三價(jià)的金屬離子，與維生素類(lèi)、頭孢類(lèi)及中藥制劑等藥物聯(lián)合應(yīng)用存在配伍禁忌，建議單獨(dú)用藥[6]。

3.3 ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后

本研究結(jié)果顯示，ADR 主要發(fā)生在注射后15～59 min，共累計(jì)不良反應(yīng)事件112 例次，以注射部位損害為主要不良反應(yīng)，與其他不良反應(yīng)表現(xiàn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析原因可知，當(dāng)靜脈輸注多種微量元素注射液15 min 后，藥物逐漸起效，成為ADR 發(fā)生的高發(fā)時(shí)間段，注射部位不良反應(yīng)多是因稀釋制劑不達(dá)標(biāo)誘發(fā)。此外，所有ADR 患者經(jīng)治療后預(yù)后良好，未出現(xiàn)后遺癥及死亡病例，表明應(yīng)用針對(duì)不良反應(yīng)的治療措施有效，應(yīng)密切觀測(cè)、及時(shí)治療。

3.4 多種微量元素注射液配伍禁忌

由于多種微量元素注射液含有鐵、鋅、鉀、鈣、鉻等多種金屬離子，其藥物作用及生理功能特殊，導(dǎo)致與其他藥物配伍存在諸多禁忌。比如鈣離子與頭孢曲松配伍，會(huì)導(dǎo)致頭孢曲松鈣沉淀；鋅、鐵離子與氟喹諾酮類(lèi)藥物配伍出現(xiàn)“螯合反應(yīng)”，導(dǎo)致抗菌藥物活性降低，增加過(guò)敏反應(yīng)；金屬離子會(huì)破壞脂肪乳劑作用，即胰島素分子表面水化層，導(dǎo)致配伍制劑活性喪失。同時(shí)，金屬離子具備氧化性，與營(yíng)養(yǎng)類(lèi)藥物相配合（維生素C、維生素B 等），會(huì)出現(xiàn)氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致混合液變色[7]。通常pH 會(huì)影響藥物的溶解度、解離度，若與影響pH 的藥物相配伍，因酸堿中和、游離堿析出等過(guò)程導(dǎo)致藥物沉淀。其中泮托拉唑鈉、蘭索拉唑作為弱堿性藥物，此時(shí)與多種微量元素注射液相配伍，導(dǎo)致藥物沉淀或混合液顏色改變。另外，溶液內(nèi)添加無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，會(huì)降低溶質(zhì)溶解度[8]。由于中藥注射液含有微量鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)，與多種微量元素注射液配伍，在鹽析作用下部分微量元素會(huì)形成小溶解度的絡(luò)合物，進(jìn)而增加混合液微粒含量，導(dǎo)致混合液顏色改變[9]。

3.5 多種微量元素注射液安全使用干預(yù)對(duì)策

為了提高多種微量元素注射液使用安全性：①相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)完善藥物說(shuō)明書(shū)，尤其是溶媒選擇、合并用藥、兒童用藥及老年群體用藥等問(wèn)題；同時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)掌握多種微量元素注射液適應(yīng)證，按說(shuō)明書(shū)規(guī)定制劑用法用量。②強(qiáng)化新藥藥理培訓(xùn)工作，使臨床藥師充分了解新藥的藥理作用、應(yīng)用方法、不良反應(yīng)、配伍禁忌等；在應(yīng)用多種微量元素注射液時(shí)，需仔細(xì)詢問(wèn)患者是否存在過(guò)敏史，比如碘過(guò)敏、鈣離子過(guò)敏等；并按說(shuō)明書(shū)合理滴注藥物制劑，滴注速度每分鐘不宜超過(guò)1 ml，或在6～8 h 內(nèi)輸注完成。③強(qiáng)化藥物應(yīng)用管理：基于多種微量元素注射液與多種藥物配伍禁忌，在選擇溶媒時(shí)，盡量采用葡萄糖注射液，避免可能出現(xiàn)的配伍禁忌。為了避免出現(xiàn)注射部位損害，在靜脈滴注時(shí)選擇粗直、彈性好的靜脈，且確保局部皮膚完整，避開(kāi)關(guān)節(jié)及靜脈瓣，并要緩慢滴注。靜滴過(guò)程中，持續(xù)使用熱水袋、熱毛巾熱敷輸注靜脈，以此擴(kuò)張血管，促進(jìn)血流速度，增加新陳代謝，減輕靜脈刺激及血管壁損傷程度，緩解輸液疼痛程度。為了避免發(fā)生配伍禁忌，臨床用藥時(shí)，盡量合理安排輸液速度，避免交叉調(diào)配，做到注射器專(zhuān)管專(zhuān)用，并分開(kāi)輸注，遵循“先高滲后等滲”“先強(qiáng)刺激后弱刺激”的原則進(jìn)行藥物輸注，以此減少ADR 的發(fā)生。

綜上所述，多種微量元素注射液相關(guān)ADR 發(fā)生以注射部位損害為主，與溶劑選擇、溶媒稀釋等因素有關(guān)，同時(shí)與多種藥物存在配伍禁忌。因此，臨床應(yīng)用時(shí)盡量單獨(dú)應(yīng)用，強(qiáng)化藥物監(jiān)護(hù)，完善說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)，以此提高臨床用藥合理性。