秦東旭 阮金成 侯玉武 高海峰 張功義

聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院(平頂山院區(qū))神經(jīng)外科,河南省平頂山市 467000

以高死亡率為特征的神經(jīng)動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是神經(jīng)外科常見的急癥之一，遲發(fā)性腦缺血(Delayed cerebral ischemia,DCI)是aSAH最嚴重的一種繼發(fā)性腦損傷[1]。 DCI的發(fā)病與遠期不良預后密切相關。DCI的預防、早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療對aSAH至關重要。因此，早期識別與DCI發(fā)生的相關高危因素有助于降低DCI的發(fā)生率，減少患者的腦損傷，并改善生存率和長期生活質(zhì)量。目前，DCI的發(fā)生機制尚不清楚，根據(jù)最新文獻報道[2]，已證實DCI的發(fā)生與凝血和纖溶系統(tǒng)、皮質(zhì)擴散性抑制、免疫系統(tǒng)和腦微血管病變有關。炎癥已被公認為是導致血管痙攣的關鍵因素，并在DCI等疾病發(fā)展過程中發(fā)生惡化。已證明中性粒細胞與白蛋白比值(NAR)是血管炎癥的潛在生物標志物， 是a-ST段抬高型心肌梗死、接受頸動脈血管成形術和支架植入術的支架內(nèi)再狹窄、癌癥和敗血癥的陽性風險因素。然而，NAR與aSAH后DCI發(fā)生之間的聯(lián)系仍不明確。在本研究中，筆者試圖研究aSAH患者早期NAR水平是否有助于識別DCI高危患者，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項單中心回顧性研究，選取我院2018年4月—2021年4月發(fā)病后24h內(nèi)的68例aSAH患者。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)患者在aSAH發(fā)作后24h內(nèi)入院，經(jīng)計算機斷層掃描(CT)證實；(3)病歷有準確記錄入院時的NAR水平；(4)經(jīng)CT血管造影或數(shù)字減影血管造影證實了顱內(nèi)動脈瘤引起的aSAH。排除標準：(1)患者在過去1個月內(nèi)有任何類型的手術或急性或慢性感染；(2)既往使用抗血小板和抗凝藥物或免疫抑制劑；(3)其他系統(tǒng)性疾病，如自身免疫性疾病、尿毒癥、肝硬化、癌癥、慢性肺病和由冠狀動脈引起的心力衰竭。本研究獲得我院倫理委員會批準。

1.2 數(shù)據(jù)收集 使用改良Fisher(mFisher)分級量表評估患者入院CT掃描顯示的蛛網(wǎng)膜下腔出血范圍，并根據(jù)世界神經(jīng)外科學會聯(lián)合會(WFNS)分級評價aSAH的嚴重程度。在本研究中，入院WFNS分級3級和mFisher 3級被確定為重度aSAH。收集患者基本信息(年齡、性別)、既往病史(高血壓、糖尿病)和其他放射學參數(shù)(腦室內(nèi)出血)，并對實驗室數(shù)據(jù)進行評價。分析入院后立即從患者外周血液中獲得的NAR數(shù)據(jù)。在不存在其他可能相關原因和/或格拉斯哥昏迷量表評分降低至少2分的情況下，將DCI描述為局灶性神經(jīng)功能缺損。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量表示為中位數(shù)(四分位距)，并使用ManneWhitneyU檢驗。分類變量表示為計數(shù)(百分比)，并使用t檢驗、χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。通過Spearman等級校正檢驗分析雙變量相關性，采用Logistic回歸模型分析評價DCI的預測因素。以受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下面積(AUC)評價NAR作為DCI的預測值。此外，使用Z檢驗比較WFNS分級、mFisher分級和NAR之間的ROC曲線。設定P<0.05表示為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征 最終分析共納入68例aSAH患者，其中26例患者(38.2%)在aSAH后發(fā)生DCI。DCI組患者平均年齡、具有腦室內(nèi)出血及糖尿病史比例、NAR和D-二聚體含量明顯高于非DCI組(P<0.05)。此外，DCI組和非DCI組在WFNS等級和mFisher等級分類構成方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 患者基本特征比較

2.2 NAR與aSAH疾病嚴重程度(mFisher等級、WFNS等級)的相關性分析 隨著mFisher、WFNS等級的逐漸升高，NAR值逐漸升高，mFisher、WFNS各等級間NAR值比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。經(jīng)Spearman相關性分析顯示，NAR水平與aSAH疾病嚴重程度分級(mFisher等級、WFNS等級)呈顯著正相關(r=0.785、0.812，P<0.05)。

表2 mFisher、WFNS各等級間NAR值比較

2.3 遲發(fā)性腦缺血發(fā)生的危險因素Logistic回歸分析 對變量進行賦值，將年齡、WFNS分級、mFisher分級、合并糖尿病、合并腦室內(nèi)出血、NAR等指標納入多元Logistic回歸方程，分析結果可以看出，最終納入方程的變量為NAR、WFNS分級和mFisher分級，OR值分別為3.684、2.976和2.496，說明在其他變量控制不變的情況下，NAR、WFNS分級和mFisher分級每增加一個單位，遲發(fā)性腦缺血發(fā)生的危險度增加3.684倍、2.976倍和2.496倍，NAR、mFisher分級和WFNS分級是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)遲發(fā)性腦缺血的主要危險因素。詳見表3。

表3 遲發(fā)性腦缺血發(fā)生的危險因素Logistic回歸分析

2.4 受試者工作特征曲線分析 比較WFNS分級、mFisher分級和入院時NAR在識別動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦缺血的特異性和靈敏度。結果顯示，WFNS分級、mFisher分級和NAR的曲線下面積AUC分別為0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)。詳見圖1。

圖1 受試者工作特征曲線分析

3 討論

據(jù)文獻報道[3]：aSAH的年發(fā)病率為(8.1～11.4例)/100 000例。然而，不同地區(qū)和國家aSAH的發(fā)病率表現(xiàn)出顯著的差異性，主要取決于地理位置、年齡、種族和個體風險特征等。在美國，aSAH的年發(fā)病率估計為9.7/100 000[4]，已有研究推測多種危險因素會影響aSAH的發(fā)病率，包括吸煙、高血壓、心血管健康狀況、飲酒、家族易感性、種族以及老齡化。目前，aSAH發(fā)病率下降的根本原因尚不清楚，但據(jù)推測，吸煙率降低、血管健康改善、早期檢測和搶先治療未破裂顱內(nèi)動脈瘤(UIA)是aSAH發(fā)病率下降的主要原因。

Huang H等[5]研究發(fā)現(xiàn)，老年患者(即≥65歲)的aSAH發(fā)生率較高，且不良結局的固有風險更大，這是aSAH自然史以及發(fā)達國家人口老齡化的一個特征。作為衰老過程的一部分，血管脆性、獲得性微損傷和反復的壁面剪切應力，伴隨血管危險因素被認為易使aSAH老年患者動脈瘤形成和破裂。我國Duan W等[6]學者報道：在中國 aSAH 患者中，DCI 與嚴重的臨床病程、不良結局和長期死亡率相關，其中女性、糖尿病史是aSAH后DCI發(fā)展的獨立早期風險因素。此外，Wáng YX等[7]研究發(fā)現(xiàn)：女性動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病率在30歲以后高于男性，男性動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病率可能在37歲以前高于女性。研究還表明，絕經(jīng)期可能不是導致女性動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病率高于男性的唯一主導因素。

在aSAH的早期病程中，白細胞 (WBC) 計數(shù)增加可以表明aSAH病理變化已由初始損傷引發(fā)全身炎癥狀態(tài)。Mahta A等[8]報道早期 WBC 趨勢可以作為aSAH預后重要的潛在預測指標。目前，已經(jīng)證實用于預測aSAH患者DCI發(fā)生的危險因素包括與炎癥相關的多項指標(白細胞計數(shù)、C-反應蛋白、蛋白質(zhì)、磷脂酶A2、組織激肽釋放酶)、與微血栓形成相關的指標(血小板活化因子和D-二聚體)、與腦代謝相關指標(腦脊液中谷氨酸和乳酸代謝)以及與腦損傷有關。本研究通過量化分析aSAH后NAR與DCI之間的相關性，結果表明高NAR與DCI顯著相關。在臨床中，DCI是aSAH常見的嚴重并發(fā)癥，通常發(fā)生在aSAH發(fā)病2周內(nèi)。DCI通常發(fā)展為神經(jīng)永久性損傷，是導致aSAH患者致殘甚至死亡的主要原因，DCI治療效果往往不理想，而神經(jīng)炎癥和NAR是近年來aSAH后發(fā)生DCI領域研究的一個新主題。

事實上，NAR是惡性腫瘤、心肌梗死、敗血癥和再狹窄的預測因子。在aSAH患者中，炎癥反應、中性粒細胞和白蛋白之間存在復雜的關系。蛋白質(zhì)被認為是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，可以延緩血漿中神經(jīng)元的死亡，并可降低血—腦屏障的通透性和腦水腫。此外，白蛋白可在不增加血漿濃度的情況下升高血漿滲透壓，從而擴大血管內(nèi)容量，改善微血管循環(huán)，減少腦血管痙攣，降低DCI的發(fā)生率。以往的研究揭示，使用白蛋白治療可以增強aSAH患者的器官功能，減少并發(fā)癥。最近在一項多中心初探性臨床試驗[9]，通過評估動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后入院營養(yǎng)指數(shù)(PNI)控制與DCI有關的營養(yǎng)狀態(tài)(CONUT)的相關性，結果發(fā)現(xiàn)在aSAH患者中采用1.25g/(kg·d)白蛋白治療是安全的，可產(chǎn)生更好的治療效果和臨床預后。此外，NAR增加會誘發(fā)aSAH后出現(xiàn)DCI的病理機制還包括過度神經(jīng)炎癥，表現(xiàn)為中性粒細胞增加，粒細胞計數(shù)以及白蛋白下降導致神經(jīng)保護作用減弱。還有Bacigaluppi S等[10]研究發(fā)現(xiàn)：NAR增加后機體生理應激反應導致內(nèi)源性兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的發(fā)作后釋放增加，從而繼發(fā)性腦損傷，進一步引起腦血管痙攣，促進DCI發(fā)生，最終導致aSAH患者殘疾或死亡，可見NAR可能與aSAH后腦血管功能障礙有關。

目前，WFNS分級和mFisher分級被廣泛用于評估aSAH后出血的嚴重程度。通常WFNS 3級和mFisher 3級被稱為重度aSAH。本研究證實NAR水平的增加與aSAH疾病嚴重程度的增加密切相關。同時，重度aSAH患者NAR水平高于其他患者。總之，可以通過測量NAR來評估aSAH患者出血的嚴重程度。從單變量分析中，我們發(fā)現(xiàn)NAR是DCI的危險因素，并且NAR還是aSAH后發(fā)生DCI的一個獨立的預測因子。在Logistic回歸分析中校正了許多混雜因素后評估aSAH發(fā)生DCI的危險因素，包括NAR、mFisher分級和年齡與aSAH發(fā)生DCI具有密切相關性。此外，為了量化分析各因素對aSAH發(fā)生DCI評估能力，本研究使用了ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，WFNS分級、mFisher分級和NAR的曲線下面積ROC分別為0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)，上述結果表明NAR可顯著預測aSAH發(fā)生DCI的風險。此外，其預測能力與mFisher分級相似，但高于WFNS分級。筆者推斷這可能是因為NAR指標比臨床分級更容易量化，并且NAR能夠反映患者身體狀況的細微變化，這在臨床分級中可能無法反映?？傊?，NAR可能是一個有前景的生物標志物來評估aSAH的嚴重程度和預測aSAH后發(fā)生DCI的風險，NAR對DCI的預測性能與WFNS分級和mFisher分級相當。

本研究仍存在一些局限性。首先，我們采用了回顧性研究設計，其中不受控制的混雜因素可能影響患者的預后。其次，本研究是一項單中心研究，因此，需要更廣泛的多中心前瞻性隊列研究來充分驗證本研究的結果。