葛 丹 蘇倍倍 陳張哲 司慧峰 王鈺哲 凌宏威

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一組以血糖升高為特征的代謝性疾病，因其并發(fā)癥居高不下，糖尿病病死率也呈逐年上升趨勢，而最常見的死因是慢性并發(fā)癥。慢性并發(fā)癥的最根本病因是血管病變，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化[1]。微血管病變典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基膜增厚[2]。Halim等[3]研究顯示，糖尿病患者血管病變的發(fā)生與慢性炎癥有密切關(guān)系,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(monocyte-lymphocyte ratio，MLR)是近年來發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)。既往有這些炎性指標(biāo)與單純糖尿病微血管病變或者大血管病變的相關(guān)性研究，但對(duì)于這些炎性指標(biāo)與T2DM微血管合并大血管病變的研究較少[4～6]。本研究通過對(duì)筆者醫(yī)院住院的T2DM患者的回顧性分析，聯(lián)合探討NLR、PLR、MLR與2型糖尿病微血管合并大血管病變的相關(guān)性，旨在為評(píng)估糖尿病血管病變提供新的參考。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧性選取2020年8月～2021年11月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部的609例T2DM患者。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿病、急性并發(fā)癥(包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒等)、各種感染性疾病、肝功能不全、非糖尿病腎病引起的腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤等患者。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)：XYFY2022-KL144-01)。

3.分組：選取T2DM患者609例，其中男性419例，女性190例，患者年齡為21～89歲，平均年齡為55.11±12.13歲；平均病程中位數(shù)為8年。糖尿病大血管病變標(biāo)準(zhǔn)：①臨床型冠心病或冠狀動(dòng)脈造影明確冠心??；②頭顱CT或MRI確診的腦梗死；③頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或閉塞；④下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或閉塞。糖尿病微血管病變標(biāo)準(zhǔn)：①彩色眼底照相確診為糖尿病性視網(wǎng)膜病；②尿微量白蛋白>30mg/L確診為糖尿病腎病。根據(jù)檢查結(jié)果，將所有T2DM患者分為4組，其中糖尿病無血管病變(A組)123例，糖尿病合并微血管病變(B組)138例，糖尿病合并大血管病變(C組)177例和糖尿病合并微血管及大血管病變(D組)171例。

4.數(shù)據(jù)收集：收集各組患者的性別、年齡、血壓、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、NLR、PLR、MLR、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、尿微量白蛋白。

結(jié) 果

1.一般資料及生化資料的比較：各組間性別、DBP、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，B、C組NLR、MLR、PLR均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，B、C組之間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，D組NLR、MLR、PLR均高于A組、B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，詳見表1。

表1 各組患者一般資料及生化指標(biāo)

2.NLR、MLR、PLR與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)性分析顯示NLR與年齡、SBP、病程、BUN、Cr、UA、CysC呈正相關(guān)，與TC呈負(fù)相關(guān)。MLR與年齡、病程、BUN、Cr、CysC呈正相關(guān)，與HbA1c、TC、LDL-C呈負(fù)相關(guān)。PLR與病程、HDL-C呈正相關(guān)，與TG呈負(fù)相關(guān)(表2)。

表2 Spearman相關(guān)分析NLR、MLR、PLR與各指標(biāo)的相關(guān)性

3.ROC曲線評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)對(duì)糖尿病血管病變的預(yù)測能力：NLR、MLR和PLR診斷T2DM微血管合并大血管病變的RCO曲線下面積分別為0.853、0.703和0.718，其中NLR預(yù)測面積最大(表3、圖1)。

表3 NLR、MLR、PLR對(duì)2型糖尿病微血管合并大血管病變的診斷價(jià)值分析

圖1 NLR、MLR、PLR的ROC曲線

4.Logistic回歸分析篩選T2DM血管病變的危險(xiǎn)因素：以2型糖尿病大血管合并微血管病變?yōu)橐蜃兞浚瑢我蛩胤治鲋杏幸饬x的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(ForwardLR法)，結(jié)果顯示，年齡、病程、SBP、NLR、PLR、UA為2型糖尿病微血管合并大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 二元Logistic回歸分析

討 論

有研究顯示，半數(shù)糖尿病成人出現(xiàn)糖尿病微血管病變，27%出現(xiàn)大血管病變[8]。糖尿病血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的最常見原因，包括微血管病變和大血管病變，微血管病變主要是糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病，是導(dǎo)致終末期腎臟疾病、失明的主要原因[9]。大血管病變主要累及心臟、腦和外周血管，是導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中和外周血管疾病等血管疾病高發(fā)的原因[10]。

近年來，NLR、MLR和PLR作為新型的炎癥標(biāo)志物備受關(guān)注，與其他白細(xì)胞亞型比較，NLR、MLR、PLR更穩(wěn)定，與IL-6等其他炎癥標(biāo)志物比較，更容易獲得，也更廉價(jià)方便。在炎癥與糖尿病微血管病變之間關(guān)系的研究中，已有文獻(xiàn)報(bào)道NLR、MLR、PLR與糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病有關(guān)[6,11～14]。既往亦有關(guān)于NLR、MLR、PLR與糖尿病心腦血管以及頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究，與本研究結(jié)果一致[4,5,15]。然而，NLR、MLR、PLR與T2DM微血管合并大血管病變的相關(guān)性研究卻很少，本研究探討了NLR、MLR、PLR與糖尿病微血管合并大血管病變的相關(guān)性，筆者的研究顯示，D組NLR、MLR、PLR均高于A組、B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此推測合并微血管及大血管病變的T2DM患者處于更高的炎性狀態(tài)，這與徐瑞君等[16]研究結(jié)果一致。

在T2DM中，炎癥可觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的活化，引起組織中性粒細(xì)胞浸潤和器官炎癥損傷[17]?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞又會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化、募集、滾動(dòng)、黏附和轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致炎癥反饋效應(yīng)[18]。炎癥環(huán)境中促炎性細(xì)胞因子的釋放、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、補(bǔ)體系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞的活化可加速內(nèi)皮功能和微循環(huán)損傷，導(dǎo)致T2DM微血管和大血管病變[17]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板相互影響，NLR、MLR、PLR作為兩種指標(biāo)的比值，更具有穩(wěn)定性。

本研究中NLR、MLR與年齡呈正相關(guān)，NLR、MLR、PLR與病程呈正相關(guān)，這與臨床上發(fā)現(xiàn)T2DM患者年齡越大、病程越長越容易發(fā)生血管并發(fā)癥相符合，提示盡早發(fā)現(xiàn)并診斷糖尿病對(duì)預(yù)防血管并發(fā)癥有重要意義。NLR、MLR與BUN、Cr、CysC等腎功能指標(biāo)均呈正相關(guān)，提示NLR、MLR均與糖尿病腎病相關(guān)，這與曹潤澤等[6]研究結(jié)果一致。對(duì)于PLR與糖尿病腎病的相關(guān)性，既往有不同的研究結(jié)果，本研究中PLR與T2DM患者腎功能指標(biāo)無明顯相關(guān)性，這與曹潤澤等[6]研究結(jié)果一致。而任煥欣等[19]研究顯示，PLR與糖尿病腎病顯著相關(guān)，推測可能與樣本量大小、選擇偏倚有關(guān)。Sung等[20]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可以獨(dú)立預(yù)測2型糖尿病和高血壓，這與本研究中NLR與SBP呈正相關(guān)的結(jié)果一致。本研究Logistic回歸分析顯示，年齡、病程、SBP、NLR、PLR、UA是T2DM微血管合并大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而MLR未進(jìn)入回歸分析，提示相對(duì)于MLR,NLR和PLR更具有預(yù)測糖尿病患者發(fā)生血管病變的意義。因此在T2DM患者中，通過控制代謝紊亂改善慢性低度炎癥對(duì)于早期2型糖尿病患者至關(guān)重要。本研究中NLR的ROC曲線下面積明顯高于MLR、PLR，提示NLR比MLR和PLR能更好預(yù)測糖尿病血管病變。

綜上所述，NLR、MLR、PLR與2型糖尿病血管病變密切相關(guān)，NLR、PLR是T2DM微血管合并大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床中，NLR>1.855和PLR>138.110的T2DM患者需要進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)和及早治療糖尿病血管病變。本研究為單中心、觀察性、病例對(duì)照研究, 樣本量較小,還需擴(kuò)大樣本量、開展深入研究予以證實(shí)。