楊 雪 徐 斌 陳 杰 李文娟 韓 瑩

血清異常凝血酶原(proteinin-duced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)是一種特異性較強且敏感度較高的腫瘤標志物，它是一種異常的凝血酶原分子，主要由肝細胞的微粒體羧化酶系和環(huán)氧化物還原酶共同作用而產生[1]。PIVKA-Ⅱ對診斷肝癌具有高敏感度和特異性[2,3]。但臨床中發(fā)現(xiàn)，除了肝癌患者，肝臟嚴重受損的患者其PIVKA-Ⅱ亦異常增高，可能與維生素K1缺乏有關。本研究通過回顧性分析不同肝臟疾病患者的 PIVKA-Ⅱ 水平，評價經維生素K1治療后不同肝病患者的療效來判斷預后，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象：選取 2017年1月～2020年7月于首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院收治入院的PIVKA-Ⅱ>40mAU/ml(正常參考值≤40mAU/ml)且使用維生素K1治療的患者共230例為研究對象。依據(jù)出院診斷分為3組：①原發(fā)性肝癌組86例，診斷依據(jù)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，均經病理檢查確診，無其他重要臟器合并癥或腫瘤[4]；②亞急性肝衰竭組 69例，診斷依據(jù)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》,肝衰竭病因不限[5];③膽汁淤積性肝病組75例，診斷依據(jù)符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015)》[6]。排除標準：①合并出血或血栓性疾??；②合并妊娠；③服用華法林或同類制劑等抗凝制劑以及應用維生素K1或同類制劑的患者。本研究已通過首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理學審批號：LL-2019-033-K)。

2.研究方法：收集所有入組患者一般資料，包括性別、年齡及入院時的血常規(guī)、肝功能、凝血項、腫瘤標志物等指標，所有患者均給予維生素K1補充治療，收集治療后7天相對應的PIVKA-Ⅱ、凝血等指標。

結 果

1.一般資料分析：86例原發(fā)性肝癌患者中，男性49例(56.9%)，女性37例(43.1%)，患者平均年齡為55.09±10.55歲，79例肝癌根治術后穩(wěn)定出院，7例死亡。69例亞急性肝衰竭患者中，男性41例(59.4%)，女性28例(40.6%)，患者平均年齡為38.56±15.81歲，45例膽紅素下降至40μmol/L以下，肝功能指標恢復，凝血功能恢復正常出院，24例病情惡化瀕臨死亡而自動出院或死亡。75例膽汁淤積性肝病患者中，男性46例(61.3%)，女性29例(38.7%)，平均年齡為53.60±11.07歲，72例皮膚瘙癢等癥狀明顯改善，膽管酶及膽紅素指標明顯下降，病情穩(wěn)定出院，3例死亡。原發(fā)性肝癌組患者發(fā)病年齡明顯高于亞急性肝衰竭組及膽汁淤積性肝病組患者(P均<0.05)。3組肝功能指標比較，亞急性肝衰竭組患者的谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)指標明顯高于原發(fā)性肝癌組及膽汁淤積性肝病組患者；原發(fā)性肝組癌患者AFP指標明顯高于亞急性肝衰竭組及膽汁淤積性肝病組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.3組患者入院時PIVKA-Ⅱ水平比較：原發(fā)性肝癌組患者PIVKA-Ⅱ值較高(13768±5639mAU/ml)，明顯高于亞急性肝衰竭組(9716±2324mAU/ml)和膽汁淤積性肝病組(10986±9754mAU/ml)，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)。

3.3組患者應用維生素K1治療7天后PIVKA-Ⅱ和PTA的水平比較：經維生素K1治療7天后，原發(fā)性肝癌組PIVKA-Ⅱ、PTA水平較入院時變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。膽汁淤積性肝病組經維生素K1治療后，PIVKA-Ⅱ明顯下降，PTA明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。亞急性肝衰竭組，根據(jù)出院方式分為存活組及死亡組，經維生素K1治療后，死亡組患者PIVKA-Ⅱ下降不明顯，PTA略有增加或無變化。存活組患者PIVKA-Ⅱ明顯下降，PTA明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，詳見表2、表3。

表2 原發(fā)性肝癌組及膽汁淤積性肝病組患者應用維生素K1治療前后PIVKA-Ⅱ及PTA水平比較

表3 亞急性肝衰竭存活組及死亡組患者應用維生素K1治療前后PIVKA-Ⅱ及PTA水平比較

討 論

肝臟疾病最常見的并發(fā)癥就是出血傾向 (包括牙齦出血、消化道出血等)，這是由于肝臟是合成凝血因子的重要場所，當肝功能減退時，肝臟合成的凝血因子減少，導致凝血功能下降，臨床上表現(xiàn)為出血或凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長。維生素K1又稱凝血維生素，作為輔酶參與肝臟凝血因子的合成，目前臨床上普遍認為肝病患者凝血異常的常見因素是維生素K1缺乏，故把補充維生素K1作為凝血異常的肝病患者常規(guī)治療方法。PIVKA-Ⅱ產生機制可能與患者肝臟維生素K1缺乏導致的代謝異常有關[8,9]。因此本研究分析PIVKA-Ⅱ升高的不同肝病患者經維生素K1治療后的療效來判斷其預后。

患有原發(fā)性肝癌時，由于癌細胞對凝血酶原前體的合成發(fā)生異常，凝血酶原前體羧化不足，從而生成大量的PIVKA-Ⅱ。本研究結果顯示，原發(fā)性肝癌患者PIVKA-Ⅱ水平明顯升高，經維生素K1治療后，PIVKA-Ⅱ水平變化不明顯，表明PIVKA-Ⅱ是原發(fā)性肝癌的特異性標志物。這些發(fā)現(xiàn)與其他研究的數(shù)據(jù)一致[10,11]。

本研究發(fā)現(xiàn)亞急性肝衰竭患者經維生素K1治療1周后，PIVKA-Ⅱ水平明顯降低，PTA升高的患者更易存活，而PIVKA-Ⅱ水平變化不明顯患者預后較差。肝衰竭時由于患者伴有嚴重消化道癥狀及并發(fā)癥，食欲減退，進食減少，且肝功能受損，合成及吸收功能下降，導致蛋白合成能力降低，凝血因子合成減少，常出現(xiàn)以PT、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT) 等延長為主的凝血功能障礙[12,13]。因此肝衰竭患者可通過補充維生素K1來改善凝血功能。但本研究還發(fā)現(xiàn)，預后較差的肝衰竭患者予維生素K1治療后凝血功能改善不明顯，這可能是因為肝衰竭時由于肝細胞的大范圍損傷壞死，導致了促凝血因子和抗凝血因子合成不足，纖溶系統(tǒng)紊亂以及血小板生成素合成不足和針對血小板的免疫破壞，從而加重了凝血功能障礙[14～16]。因此，肝衰竭患者經維生素K1治療后，PIVKA-Ⅱ下降明顯，患者預后良好。

本研究表明，膽汁淤積性肝病患者PIVKA-Ⅱ亦明顯升高，但經補充維生素K1治療后，PIVKA-Ⅱ明顯下降，PTA基本恢復正常。這可能是因為維生素 K1進入人體后，在膽汁參與下，主要在回腸吸收，有賴于膽汁酸鹽和體內脂肪吸收正常狀況[17～19]。其肝臟作為脂質代謝場所，多種原因引起的膽汁淤積肝病表現(xiàn)為肝內或肝外膽汁淤積, 造成脂質代謝紊亂，維生素 K1吸收不良[20]。因此對于膽汁淤積性肝病伴有PIVKA-Ⅱ異常升高患者，給予適當維生素K1治療可多層次、多靶點控制病情進展，有效發(fā)揮保肝利膽的作用，改善患者的肝功能。

綜上所述，臨床上觀察不同肝病患者的PIVKA-Ⅱ和PTA的變化，有助于做出正確的診斷和治療，判斷預后。通過給予維生素K1治療，如果PIVKA-Ⅱ降低PTA并在短時間內增加，患者更有可能存活。但本研究為回顧性研究，亞急性肝衰竭及膽汁淤積肝病患者數(shù)量相對較少，總樣本量也較小，受試者選自單一三級甲等醫(yī)院，入選人數(shù)不均，存在一定選擇偏倚，尚需開展進一步研究。