張情梅 許白葉 王清海 王海島 陳婷婷 陳 真

抽動障礙(tic disorders，TD)是指身體一個或多個部位肌肉無目的、不自主、快速的復(fù)雜運動性或發(fā)聲性抽動的神經(jīng)精神疾病[1]。TD發(fā)生率呈逐年增高趨勢，以5～10歲兒童多見，逐漸成為威脅兒童健康的慢性疾病之一[2]。目前該病發(fā)病機制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)可能與遺傳基因、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、微量元素失衡、圍生期異常、精神心理因素、免疫功能失調(diào)及損傷等有關(guān)[3，4]。近年來，變態(tài)反應(yīng)性疾病呈上升趨勢[5]。臨床中，抽動障礙兒童絕大部分以眨眼、擠眼等眼部表現(xiàn)和鼻咽部抽動癥狀起病，稍大兒童可自訴起病時有眼部、鼻咽部不適感，部分被誤診為變應(yīng)性結(jié)膜炎或呼吸道過敏性疾病，予抗過敏治療后癥狀可緩解[6，7]。這與Ⅰ型過敏反應(yīng)又稱變態(tài)反應(yīng)性疾病的病理特點一致，因此筆者認(rèn)為變態(tài)反應(yīng)性疾病與TD存在相關(guān)性。

為了改善抽動障礙患兒預(yù)后，提高患兒生活質(zhì)量，本研究對78例TD患兒與變態(tài)反應(yīng)性疾病患兒進(jìn)行血清特應(yīng)性變應(yīng)原及總IgE測定，并且針對TD組患兒致敏狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)治療，旨在探討兒童TD發(fā)病與變態(tài)反應(yīng)性疾病關(guān)系，為更有效治療提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象:選擇2018年6月～2020年6月于筆者醫(yī)院兒科門診就診的3～14歲抽動障礙患兒為研究對象。本研究共納入抽動障礙兒童78例作為抽動障礙組(TD組)，該組病例入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)[8]；②首次診斷并且未予干預(yù)治療；③由兩名小兒神經(jīng)學(xué)專科醫(yī)師完成診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有舞蹈癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、癲癇性肌陣攣等器質(zhì)性病變和腦占位、腦發(fā)育不良等腦器質(zhì)性疾病；②神經(jīng)系統(tǒng)檢查和認(rèn)知功能檢查異常者；③自身免疫性疾病及此類疾病家族史。選擇同期在筆者醫(yī)院兒科或者耳鼻喉科首次診斷并且未行干預(yù)治療的變態(tài)反應(yīng)性疾病患兒60例作為對照組，該組患兒符合兒童哮喘、過敏性結(jié)膜炎、濕疹或特應(yīng)性鼻炎等診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn),倫理學(xué)批號：泉-倫[2019]156號，并征得兒童監(jiān)護人知情同意。

2.基本資料收集：本研究自行訂制一般情況調(diào)查表，詳細(xì)登記兩組患兒基本信息，發(fā)病特征、合并癥及隨訪結(jié)果。對照組患兒并收集變態(tài)反應(yīng)性疾病情況(家族史、合并變態(tài)反應(yīng)性疾病情況)等。病例組病情嚴(yán)重程度進(jìn)行YGTSS量表評分，其中<25分為輕度抽動，25～50分為中度抽動，>50分為重度抽動。針對抽動障礙患兒有無合并變態(tài)反應(yīng)性疾病狀態(tài)進(jìn)行分組，均按兒童抽動障礙診斷與治療專家共識選擇一線藥物并按療程進(jìn)行干預(yù)治療；合并變態(tài)反應(yīng)性疾病狀態(tài)患兒在一線藥物的基礎(chǔ)上同時服用抗白三烯藥物。所有患兒均按療程服藥，并且進(jìn)行治療后3、6、12個月評估YGTSS量表評分和血清特應(yīng)性變應(yīng)原及總IgE水平測定。

3.特應(yīng)性變應(yīng)原及血清IgE水平的測定：TD組和對照組兒童抽取靜脈血3ml，靜置后離心提取血清，嚴(yán)格按照免疫印跡法測定，試劑購自中國杭州浙大迪迅生物基因工程有限公司。可檢出變應(yīng)原包括花生、艾蒿、樹木組合(柳樹、楊樹、榆樹)、豚草、屋塵螨/粉塵螨、屋塵、貓、狗、德國蟑螂、點青霉/分支孢菌/煙曲霉/交鏈孢霉、啤酒花、蛋清、牛奶、黃豆、牛肉、羊肉/羊羔肉、海洋魚類組合(鱈魚、龍蝦、扇貝)、蝦/對蝦；血清總IgE水平參考值≤165.3IU/ml。根據(jù)sIgE濃度用0～6級表示，0級：sIgE<0.35kU/L，陰性；1級：slgE 0.35～0.70kU/L；2級：slgE>0.70kU/L且≤3.50kU/L；3級：sIgE>3.50kU/L且≤17.50kU/L；4級：sIgE>17.50kU/L且≤50.00kU/L；5級：sIgE>50.00kU/L且≤100.00kU/L；6級：sIgE>100.00kU/L。其中 0級為陰性，1～6級為陽性。

4.治療方法及療程：TD組患兒全部予規(guī)則服用阿立哌唑片(上海上藥中西制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20041507,10毫克/片)治療，起始劑量2.5mg每天1次，每兩周加量2.5mg，最大劑量不超過10mg每天1次。TD組中有1種或多種變應(yīng)原檢測陽性隨機分為兩組，分為干預(yù)組和觀察組，干預(yù)組在原治療方案基礎(chǔ)上加用孟魯司特(上海安必生制藥技術(shù)有限公司，4毫克/片、5毫克/片)治療1個月，對比研究兩組治療前及治療后3、6、12個月YGTSS量表評分和血清特應(yīng)性變應(yīng)原及總IgE水平測定變化。

結(jié) 果

1.一般資料結(jié)果:本研究中，TD組中患兒年齡3～14歲，平均年齡為7.82±2.65歲；男患兒62例，女患兒16例。統(tǒng)計該組患兒有14例(17.94%)共患變態(tài)反應(yīng)性疾病，其中4例(5.12%)為變應(yīng)性鼻炎，3例(3.84%)為支氣管哮喘，3例(3.84%)共患有過敏性結(jié)膜炎，4例(5.12%)為濕疹。對照組患兒年齡為3～14歲，患兒平均年齡為8.68±2.54歲，其中男患兒46例，女患兒14例。兩組患兒基本情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.TD組和對照組血清總IgE和等級水平分布比較：統(tǒng)計兩組血清總IgE測定水平，其中TD組為417.32±50.78IU/ml；對照組為465.92±62.13IU/ml，兩組患兒血清總IgE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。將血清特應(yīng)性變應(yīng)原sIgE抗體水平統(tǒng)計分級：陰性(0級)、輕度升高(1、2級)、明顯升高(3級以上)，兩組患兒血清總IgE等級分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患兒血清總IgE和等級水平分布比較

3.兩組患兒血清特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體分布比較:統(tǒng)計兩組患兒血清特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體結(jié)果，以檢測范圍內(nèi)有1項或多項變應(yīng)原陽性記為陽性。其中TD組特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體陽性有60例，占76.92%，對照組有47例陽性，占78.33%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TD組和對照組吸入性過敏原 IgE抗體陽性率分別為53.85%、63.66%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒吸入性過敏原IgE 抗體陽性率均高于食物性過敏原，其中食物過敏原陽性率分別為26.92%、23.33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組患兒血清特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體分布比較[n(%)]

4.TD組患兒治療前后YGTSS量表評分:將TD組患兒特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體陽性60例隨機分為兩組，干預(yù)組30例和觀察組30例。治療前，兩組YGTSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組YGTSS評分均呈持續(xù)性降低趨勢，同時對比治療后3、6、12個月干預(yù)組YGTSS評分均明顯低于觀察組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 干預(yù)組和觀察組治療前后YGTSS量表評分比較分)

5.兩組治療后血清特應(yīng)性變應(yīng)原sIgE抗體陽性率比較：比較干預(yù)組和觀察組治療前后血清特應(yīng)性變應(yīng)原sIgE抗體陽性率。治療后，兩組的血清IgE陽性率逐漸下降，且干預(yù)組在治療后12個月陽性率明顯低于觀察組(P<0.05，表4)。

表4 治療后血清特應(yīng)性變應(yīng)原sIgE抗體陽性率比較[n(%)]

討 論

兒童抽動障礙抽動癥狀時輕時重，呈波浪式進(jìn)展，間或呈靜止性進(jìn)展，甚至可以出現(xiàn)在原有抽動癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的癥狀[9]。目前該病的發(fā)病機制及病因尚不明確，對于診斷和治療仍存在許多爭議之處，可能與遺傳、神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)免疫等因素相互影響有關(guān),同時在自身因素的影響下,外界環(huán)境因素促成了抽動障礙的發(fā)病[10]。近年來，有關(guān)免疫因素與TD關(guān)系的研究越來越深入。Swedo等[11]提出A族B溶血性鏈球菌感染后導(dǎo)致兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙是TD患兒常見的一種亞組。Chang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，變態(tài)反應(yīng)性疾病(如過敏性鼻炎、過敏性皮炎、哮喘、過敏性結(jié)膜炎)與TD發(fā)病相關(guān)。

變態(tài)反應(yīng)性疾病是指吸入性或食入性變應(yīng)原，由免疫球蛋白IgE介導(dǎo)，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放細(xì)胞因子，繼而產(chǎn)生攻擊機體的免疫性疾病[14]。Ludlow等[14]對抽動障礙發(fā)病高危因素回顧性分析，發(fā)現(xiàn)抽動障礙與攝入某些食物或藥物相關(guān)，回避致敏食物抽動障礙癥可隨之逐漸好轉(zhuǎn)，甚至可完全緩解。Yuce等[15]研究結(jié)果顯示，抽動障礙患兒過敏性鼻炎、濕疹及IgE的發(fā)生率較正常患兒高，提示過敏性疾病與變態(tài)反應(yīng)疾病密切相關(guān)。本研究中TD組特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體陽性率占76.92%，與變態(tài)反應(yīng)性疾病患兒陽性率78.33%一致，提示抽動障礙患兒存在致敏狀態(tài)。

Kim等[16]曾報道TD綜合征被誤診為過敏性疾病，抽動障礙患兒常合并哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、蕁麻疹等IgE介導(dǎo)的過敏性疾病。本研究中，患兒有14例(17.94%)共患變態(tài)反應(yīng)性疾病，其中4例(5.12%)為變應(yīng)性鼻炎，3例(3.84%)為支氣管哮喘，3例共患有過敏性結(jié)膜炎，4例為濕疹。本研究中兒童TD共患變態(tài)反應(yīng)性疾病率低于Chang等[12]研究結(jié)果，可能因本研究中樣本量少及以輕、中度抽動障礙人群為主，有待于大樣本進(jìn)一步深入研究。

血清IgE的濃度與變態(tài)反應(yīng)性疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，間接反映患兒的過敏狀態(tài)[17]。本研究中TD組特應(yīng)性變應(yīng)原IgE抗體陽性率為76.92%，與對照組相似，統(tǒng)計血清特應(yīng)性過敏原sIgE抗體水平分級、分布情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。說明抽動障礙與變態(tài)反應(yīng)性疾病一樣，變應(yīng)原及IgE抗體參與的免疫機制可能是其發(fā)病機制之一。目前針對變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療取得了很大進(jìn)展，針對患兒過敏狀態(tài)的干預(yù)治療能夠降低炎性介質(zhì)水平、減輕癥狀[18，19]。因此，本研究在規(guī)范治療后隨訪3、6、12個月YGTSS評分，兩組YGTSS評分均呈持續(xù)性降低趨勢，同時對比治療后3、6、12個月干預(yù)組YGTSS評分均明顯低于觀察組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組的血清IgE陽性率逐漸下降，且干預(yù)組在治療后12個月陽性率明顯低于觀察組，臨床療效效果明顯。

綜上所述，免疫學(xué)的異?？赡苁遣糠忠赘袃和l(fā)生TD的潛在機制，尤其是神經(jīng)免疫機制和細(xì)胞免疫功能障礙，抽動障礙患兒可能存在與變態(tài)反應(yīng)性疾病相似的吸入性或食入性變應(yīng)原IgE參與抗體產(chǎn)生后導(dǎo)致的致敏狀態(tài)?；谏鲜隼碚?，變應(yīng)原陽性的兒童根據(jù)其致敏狀態(tài)應(yīng)用抗過敏藥物聯(lián)合抽動障礙藥物治療可以改善抽動障礙患兒預(yù)后，改善抽動障礙患兒生活質(zhì)量，縮短治療周期。