劉夢(mèng)文 肖開提·米吉提 王 泉 殷春杰 馬瑞瑛 王 倩 艾克塔古麗·安外爾江 肖 輝

耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)仍是我國公共健康威脅之一。2020年我國經(jīng)細(xì)菌學(xué)診斷的病例中檢測(cè)出利福平耐藥初治病例(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)占比83%，復(fù)治病例占比 97%，實(shí)驗(yàn)室確診耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或RR-TB 16343例[1]。全球范圍內(nèi)，2018年MDR/RR-TB治療成功率提高至59%，但受新型冠狀病毒肺炎大流行的影響，2020年MDR/RR-TB患者接受治療人數(shù)比2019年下降了15%[1]。MDR-TB患者在臨床上通常具有病灶范圍廣、治療失敗多見和生存時(shí)間普遍較短的特點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)室條件匱乏的情況下，對(duì)患者呼吸癥狀、實(shí)驗(yàn)室資料等數(shù)據(jù)的評(píng)估，可用于結(jié)核病的診斷、傳播性和預(yù)后評(píng)估[2～4]。本研究旨在探討MDR-TB患者的臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院2019年1～12月住院確診的61例維吾爾族MDR-TB患者為病例組，診斷依據(jù)我國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS196-2017《結(jié)核病分類》，另選同期住院確診的207例維吾爾族DS-TB患者為對(duì)照組[5]。兩組在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.臨床資料：①一般資料：性別、年齡等；②臨床資料：呼吸癥狀(咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶氣短)和結(jié)核中毒癥狀(發(fā)熱、乏力、盜汗、食欲減退、體重下降)等；③影像學(xué)資料：空洞、肺葉毀損、病變累及范圍等；④結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果等。

3.結(jié)核分枝桿菌藥物敏感度試驗(yàn)：使用珠海市銀科醫(yī)學(xué)工程股份有限公司生產(chǎn)的分枝桿菌藥敏檢測(cè)試劑盒(培養(yǎng)法)，試驗(yàn)藥物包括鏈霉素(streptomycin，SM)、異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)、左氧氟沙星(levofloxacin，LFX)、利福噴丁(rifapentine，RFT)、利福布汀(rifabutin，RFB)、莫西沙星(mosifloxacin，MFX)、阿米卡星(amikacin，AM)、帕司煙肼(dipasic，DIP)、對(duì)氨基水楊酸(paza-aminosalicylate，PAS)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)、克拉霉素(clarithromycin，CLR)、卷曲霉素(capreomycin，CM)、丙硫異煙胺(protionamide，PTO)、卡那霉素(kanamycin，KM)和氯法齊明(clofazimine，CFZ)17種一線或二線抗結(jié)核藥物。

結(jié) 果

1.基本情況：61例MDR-TB患者中，男女性別比為1.18∶1，年齡中位數(shù)為43.0(27.0～57.0)歲。207例DS-TB患者以女性為多，男女性別比為0.67∶1，年齡中位數(shù)為51.5(28.0～63.0)歲。兩組在性別構(gòu)成和年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MDR-TB患者中復(fù)治病例；DS-TB患者中初治128例，復(fù)治79例。MDR-TB患者中復(fù)治病例高達(dá)82%，顯著高于DS-TB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.211，P<0.001),詳見表1。

2.臨床癥狀：MDR-TB患者呼吸道癥狀多以咳嗽、咳痰和胸悶氣短為主，結(jié)核中毒癥狀以食欲減退和乏力為主。MDR-TB組咳痰的發(fā)生率小于DS-TB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.566，P<0.05)；兩組間其他主要臨床癥狀的發(fā)生比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 MDR-TB組和DS-TB組臨床癥狀比較[n(%)，M(Q1，Q3)]

3.并發(fā)癥與合并癥：MDR-TB組中患有合并癥45例(73.8%)，略高于DS-TB組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其中，MDR-TB組合并其他肺部疾病以肺部感染和慢性支氣管炎為主，兩組在各種合并癥患病率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 MDR-TB組和DS-TB組合并癥比較[n(%)]

4.影像學(xué)改變：兩組患者在肺部結(jié)構(gòu)破壞以空洞形成為主要方式，MDR-TB組患者肺部空洞發(fā)生率顯著高于DS-TB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.208，P<0.01)。兩組患者肺部病變累及范圍較為廣泛，多半以上的患者可累及4個(gè)及以上葉段。在肺部病變累及程度方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 MDR-TB組和DS-TB組影像學(xué)資料比較[n(%)]

5.抗結(jié)核藥物的耐藥情況：MDR-TB組患者對(duì)除INH、RFP外的15種抗結(jié)核藥物的耐藥率分別是RFT(82.0%)、RFB(72.1%)、SM(44.3%)、LFX(34.4%)、MFX(31.1%)、DIP(11.5%)、EMB(9.8%)、PZA(8.2%)、AM(6.6%)、PAS(3.3%)、CM(3.3%)、CLR(1.6%)、PTO(1.6%)、KM(1.6%)、CFZ(0)。MDR-TB患者中檢出22例準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB)，占MDR-TB的36.07%，所有Pre-XDR-TB均對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥；檢出4例廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant，XDR-TB)，占比6.56%。

6.不同抗結(jié)核藥物耐藥關(guān)聯(lián)性分析：MDR-TB患者對(duì)LFX耐藥和MFX耐藥有相關(guān)性(χ2=44.463，P<0.05)，r=0.85，屬強(qiáng)相關(guān)，詳見表4；RFT耐藥和RFB耐藥有相關(guān)性(χ2=22.843，P<0.05)，r=0.66，屬中等強(qiáng)度相關(guān)，詳見表5。不同抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)性詳見圖1。

表4 LFX和MFX交叉耐藥情況(n)

表5 RFT和RFB交叉耐藥情況(n)

圖1 不同抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)性矩陣圖本研究對(duì)象為MDR-TB患者，相關(guān)矩陣不納入INH、RFP，另由于樣本量原因，CFZ耐藥人數(shù)為0，也未納入矩陣

討 論

2020年全球范圍內(nèi)，經(jīng)細(xì)菌學(xué)診斷的肺結(jié)核患者中，同時(shí)進(jìn)行了利福平耐藥性檢測(cè)的患者占比71%(210萬/300萬)，其中發(fā)現(xiàn)MDR/RR-TB 132222例，Pre-XDR-TB/XDR-TB 25681例[1]。由于新型冠狀病毒肺炎大流行的干擾，DR-TB患者總數(shù)相比于2019年下降約22%，MDR-TB參加治療人數(shù)下降15%，而對(duì)MDR-TB不充分的發(fā)現(xiàn)和不及時(shí)的治療會(huì)使得結(jié)核病疫情的控制現(xiàn)狀更加嚴(yán)峻[1，6]。

本研究結(jié)果顯示，MDR-TB以復(fù)治患者為主，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)治可以增加MDR-TB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論一致，考慮與不充分的藥物治療及治療過程中較差依從性相關(guān)[7～9]。MDR-TB患者呼吸道癥狀多以咳嗽、咳痰和胸悶氣短為主，結(jié)核中毒癥狀以食欲減退和乏力為主，與DS-TB患者比較，僅咳痰的發(fā)生率小于DS-TB組，其他主要臨床癥狀的發(fā)生差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果表明MDR-TB患者的臨床癥狀相較于DS-TB患者并不一定是嚴(yán)重的，提示結(jié)核分枝桿菌是否耐藥對(duì)毒力可能并無影響。此外，當(dāng)前對(duì)耐藥菌株的傳播力也未有定論[10]。Theron等[3]研究發(fā)現(xiàn)，較低的結(jié)核病癥狀評(píng)分和強(qiáng)烈的咳嗽對(duì)產(chǎn)生的氣溶膠培養(yǎng)陽性有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)性。

MDR-TB患者肺部病變累及4個(gè)及以上葉段比例高達(dá)65.6%，肺部結(jié)構(gòu)破壞方面以空洞為主要方式，形成空洞患者比例達(dá)80%以上，顯著高于DS-TB組，提示MDR-TB患者病程往往伴隨著遷延不愈，癥狀起伏，具有較強(qiáng)傳染性的特點(diǎn)。既往報(bào)道也發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)空洞是MDR-TB產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示影像學(xué)檢查報(bào)告空洞可作為MDR-TB診斷前的參考依據(jù)，盡早對(duì)發(fā)生空洞的結(jié)核病患者開展包括一線、二線的抗結(jié)核藥物敏感度試驗(yàn)，以盡快篩查確診MDR-TB，縮短MDR-TB化學(xué)治療的延誤時(shí)間，減少M(fèi)DR-TB在社區(qū)和醫(yī)院的傳播[7]。MDR-TB患者以合并藥物性肝損害、心腦血管疾病和糖尿病為多，與DS-TB患者比較，兩組在合并癥方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與何曉春報(bào)道結(jié)果一致[7]。MDR-TB患者合并的其他肺部疾病以肺部感染為主，考慮不僅與患者肺部組織結(jié)構(gòu)破壞，防御功能減弱有關(guān)，也和患者對(duì)多種抗結(jié)核藥長期使用產(chǎn)生耐藥菌，發(fā)生菌群失衡有關(guān)。

MDR-TB患者中檢出22例Pre-XDR-TB，占MDR-TB的36.07%，檢出4例XDR-TB，占比6.56%，略高于全球水平(6.2%)[1]。對(duì)MDR-TB患者耐藥情況進(jìn)行分析，除INH、RFP外的抗結(jié)核藥物耐藥率位列前5的耐藥順位分別是RFT>RFB>SM>LFX>MFX，以利福霉素類和氟喹諾酮類藥物耐藥為主，這可能與利福霉素類和氟喹諾酮類藥物都存在交叉耐藥性有關(guān)[11]。在二線抗結(jié)核藥物中，耐藥率較高的是LFX和MFX，所有Pre-XDR-TB均對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥，與陳蓉等[10]報(bào)道相似，提示氟喹諾酮類藥物耐藥是MDR-TB發(fā)展為Pre-XDR-TB的主要形式，考慮與臨床用藥中常用氟喹諾酮類藥物進(jìn)行抗感染治療有關(guān)。既往研究表明，二線藥物治療史是復(fù)治患者對(duì)該類藥物耐藥率明顯上升的危險(xiǎn)因素[12]。因此，建議不能排除結(jié)核病的感染者，應(yīng)盡量避免使用氟喹諾酮類藥物進(jìn)行診斷性抗炎治療。

綜上所述，MDR-TB患者肺部病變累及范圍較為廣泛，肺部組織結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重，與DS-TB患者比較，MDR-TB患者并沒有表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，不僅表明臨床特征不足以作為診斷MDR-TB及傳播性的依據(jù)，也提示抗結(jié)核藥物耐藥菌株和敏感菌株的毒力可能差異不大。為進(jìn)一步了解結(jié)核病的傳播機(jī)制和限制耐藥性的放大，有必要將研究重點(diǎn)從單一的宿主或結(jié)核分枝桿菌研究轉(zhuǎn)移至兩者的相互作用。