蘇 雷 張 毅 高 艷 魏 兵 李元博 錢(qián) 坤 王雷明 王騰騰 魏秀芹

胸部低劑量螺旋CT掃描(low-dose computed tomography,LDCT)和高分辨率斷層掃描(high resolution computed tomography,HRCT)已經(jīng)成為篩查和診斷早期肺癌的重要手段[1～4]。肺部磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass opacity，GGO)就是基于HRCT技術(shù)的一個(gè)以局灶性、不遮蔽肺血管或支氣管結(jié)構(gòu)、朦朧的不透明區(qū)域?yàn)樘卣鞯挠跋駥W(xué)表現(xiàn)，是早期肺癌的常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)之一[1,3～6]。分析GGO的影像學(xué)特征對(duì)早期肺癌術(shù)后病理的預(yù)判十分重要[2～8]。隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步，胸部薄層CT掃描(thin-section CT，TSCT)越來(lái)越多地應(yīng)用于早期肺癌的發(fā)現(xiàn)和診斷的臨床實(shí)踐中[1～3,6～12]。相比斷層為5～10mm的胸部常規(guī)CT掃描，0.60～1.25mm斷層的TSCT掃描后重建的影像可更細(xì)致、準(zhǔn)確地觀察以p-GGO為表現(xiàn)的影像學(xué)特征?，F(xiàn)將筆者醫(yī)院2019年1月～2020年6月期間行胸腔鏡手術(shù)治療的451例術(shù)前TSCT表現(xiàn)為p-GGO患者的影像學(xué)資料和術(shù)后病理結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.臨床資料:(1)一般資料：包括患者性別、年齡、觀察時(shí)間、觀察結(jié)果[包括p-GGO最大徑度和(或)內(nèi)部特征的變化]等(表1)。(2)影像學(xué)資料：術(shù)前患者影像學(xué)數(shù)據(jù)均來(lái)自筆者醫(yī)院影像科TSCT掃描數(shù)據(jù)。p-GGO分類(lèi)方法：將GGO三分類(lèi)法中歸類(lèi)的p-GGO按照其在TSCT掃描(參數(shù)設(shè)定：管電壓120kV，管電流110mA，重建層厚1.25mm，肺窗窗寬W=1485HU，窗位C=-530HU)所表現(xiàn)的影像學(xué)內(nèi)部征象(如空泡征、支氣管征等)的差異，分為Ⅰ型p-GGO和Ⅱ型p-GGO[3,12]。其他影像學(xué)特征包括p-GGO徑度大小、部位、形態(tài)是否規(guī)則、邊緣征象[是否清晰、是否光滑、有無(wú)毛刺和(或)分葉征]、胸膜征、血管征等。p-GGO類(lèi)型分組詳見(jiàn)表1。隨訪過(guò)程中出現(xiàn)內(nèi)部特征變化如出現(xiàn)空泡征或支氣管征的Ⅰ型p-GGO在術(shù)前歸為Ⅱ型p-GGO。

表1 臨床資料

2.手術(shù)方法：根據(jù)術(shù)前定位標(biāo)志或術(shù)前規(guī)劃確定病變部位，選定術(shù)側(cè)腋前線經(jīng)第4肋間的手術(shù)切口。根據(jù)術(shù)中冷凍病理結(jié)果及患者耐受情況確定肺葉或亞肺葉術(shù)式[3,12]。

3.術(shù)后病理：由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科胸部腫瘤專(zhuān)業(yè)組醫(yī)師確定病理診斷。著重描述病理性質(zhì)(良性病變、浸潤(rùn)前期病變、微浸潤(rùn)期病變和浸潤(rùn)期病變)、病理亞型等。對(duì)浸潤(rùn)期病變?cè)u(píng)估是否發(fā)生局部單一的肺泡內(nèi)浸潤(rùn)(spread through air spaces,STAS)、脈管浸潤(rùn)、臟層胸膜浸潤(rùn)或復(fù)合浸潤(rùn)(STAS+脈管浸潤(rùn)，STAS+胸膜浸潤(rùn)，脈管浸潤(rùn)+胸膜浸潤(rùn)，STAS+脈管浸潤(rùn)+胸膜浸潤(rùn))和淋巴結(jié)(肺段間、葉間、肺門(mén)、縱隔區(qū)域)轉(zhuǎn)移情況(表1)。

結(jié) 果

1.一般臨床資料及觀察時(shí)間和隨訪結(jié)果：本組451例患者手術(shù)前在TSCT表現(xiàn)為Ⅰ型p-GGO 188例(41.7%)，Ⅱ型p-GGO 263例(58.3%)。兩組患者的平均年齡(54.96±10.80歲 vs 58.16±10.60歲，F(xiàn)=0.071，P=0.790)和性別構(gòu)成(男性133例 vs 女性318例，P=0.073)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組病例的平均觀察時(shí)間為11.08±18.90個(gè)月，期間有333例(73.8%)沒(méi)有觀察到明顯的影像學(xué)特征變化，包括Ⅰ型p-GGO 133例(39.9%)，Ⅱ型p-GGO 200例(60.1%)；有105例(23.3%)觀察到p-GGO徑度增大，其中Ⅰ型p-GGO 55例(52.4%),Ⅱ型p-GGO 50例(47.6%)。有18例(4.0%)觀察到p-GGO密度增高和徑度增大，其中觀察到5例Ⅰ型p-GGO密度增高和徑度增大的平均時(shí)間為30.50±14.30個(gè)月，明顯長(zhǎng)于13例Ⅱ型p-GGO的平均時(shí)間(9.74±16.40個(gè)月，F(xiàn)=6.945，P=0.009)。

2.兩組p-GGO其他影像學(xué)特征分析：(1)p-GGO部位：451例p-GGO的病變部位分別位于右肺上葉161例(35.7%)，右肺中葉45例(10.0%)，右肺下葉76例(16.9%)，左肺上葉122例(27.1%)，左肺下葉47例(10.4%)。兩組p-GGO病變部位比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.346)。(2)p-GGO徑度大小：451例p-GGO病變的最大徑均值為10.25±5.60mm，其中包括亞厘米病變297例(65.9%)，≥10且<20mm 130例(28.8%)，≥20且<30mm 21例(4.7%)，≥30mm 3例(0.7%)。Ⅰ型p-GGO病變最大徑均值明顯小于Ⅱ型(8.86±5.10mm vs 11.24±5.80mm，F(xiàn)=8.247，P=0.004)。兩組p-GGO病例數(shù)和所占比例在亞厘米級(jí)的p-GGO病變徑度較為接近；隨著病變徑度的增大，Ⅱ型p-GGO病例數(shù)和所占比例在≥10mm且<20mm(71.5% vs 28.5%)和≥20mm且<30mm級(jí)(85.7% vs 14.3%)明顯增多(P=0.000,表1)。(3)p-GGO形態(tài)特征：本組病例中有370例(82.0%)表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則的p-GGO，81例(18.0%)呈不規(guī)則表現(xiàn)。沒(méi)有看到兩組p-GGO的在影像學(xué)形態(tài)特征的差異(P=0.849)，詳見(jiàn)表1。(4)p-GGO邊緣特征：有243例(53.9%)的p-GGO病變與周邊肺組織分界清晰，Ⅰ型(n=113)和Ⅱ型(n=130)病例數(shù)相近；有208例(46.1%)邊緣不清晰，其中Ⅰ型p-GGO的病例明顯少于Ⅱ型p-GGO(75例 vs 133例，P=0.025)。Ⅰ型p-GGO病例數(shù)在233例(51.7%)邊緣光滑的p-GGO病例中多于Ⅱ型(129例 vs 104例)，在97例(21.5%)有分葉征(30例 vs 67例)、66例(14.6%)有呈毛刺征(21例 vs 45例)、55例(12.2%)同時(shí)伴有分葉征和毛刺征(8例 vs 47例)的病例中，Ⅰ型明顯少于Ⅱ型p-GGO(P=0.000)。在有胸膜征表現(xiàn)的67例(14.9%)中，Ⅰ型p-GGO病變的病例數(shù)明顯少于Ⅱ型p-GGO(15例 vs 52例，P=0.001)。在有血管征表現(xiàn)的295例(65.4%)的病例中，Ⅰ型p-GGO的病例數(shù)明顯少于Ⅱ型p-GGO(110例 vs 185例，P=0.009)。

3.兩組p-GGO患者的術(shù)式分析：全組肺葉切除88例(19.5%)，亞肺葉切除363例(80.5%)。Ⅰ型p-GGO病變的肺葉切除例數(shù)明顯少于Ⅱ型p-GGO患者(18例 vs 70例，P=0.000)。

4.兩組p-GGO術(shù)后病理分析：(1)病變性質(zhì)：共報(bào)告良性病變?yōu)?6例(12.4%)，惡性病變395例(87.6%)，包括浸潤(rùn)前期病變186例(41.2%)、微浸潤(rùn)期病變106例(23.5%)、浸潤(rùn)期病變103例(22.8%)。兩組p-GGO病例中的良性病變病例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。Ⅰ型、Ⅱ型p-GGO組中診斷為浸潤(rùn)前期病變例數(shù)(123例 vs 63例)、微浸潤(rùn)期病變例數(shù)(20例 vs 86例)和浸潤(rùn)期病變的例數(shù)(17例 vs 86例)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，表1)。(2)浸潤(rùn)期病變病理亞型分析：在103例浸潤(rùn)期病變中觀察到明確病理亞型有98例(95.1%)，包括1例(1.0%)微乳頭為主型(micropapillary predominant pattern，MPP)，6例(6.1%)乳頭為主型(mapillary predominant pattern，PPP)，57例(58.2%)貼壁為主型(lepidic predominant pattern, LPP)，33例(33.7%)腺泡為主型(acinar predominant pattern, APP)，另有1例(1.0%)屬于變異型肺腺癌。可以看到Ⅱ型p-GGO組有較多的MPP和PPP亞型病例，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.812)。(3)局部浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析：在103例浸潤(rùn)期病變中觀察到6例(5.8%)STAS，2例(1.9%)脈管浸潤(rùn)，21例(20.4%)臟層胸膜浸潤(rùn)。與Ⅰ型p-GGO組比較，可以看到Ⅱ型p-GGO組中有明顯多的病例發(fā)生局部浸潤(rùn)(P=0.000)，而且其中有1例Ⅱ型p-GGO病例同時(shí)發(fā)生STAS+胸膜浸潤(rùn)，另1例則同時(shí)發(fā)生STAS+脈管浸潤(rùn)+胸膜浸潤(rùn)。兩組中均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例。(4)細(xì)胞核增殖指數(shù)ki-67：共獲得311例惡性病變的ki-67指數(shù)，均值為5.62%±4.70%。其中，Ⅰ型p-GGO組的ki-67指數(shù)(4.52%±3.50%)明顯低于Ⅱ型p-GGO組(6.25%±5.10%，F(xiàn)=6.968，P=0.000)。

5.以術(shù)后病理結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)的ROC曲線分析：觀察到基于TSCT的GGO分型(敏感度為90.6%，特異性為56.7%)與三分類(lèi)法(敏感度為42.8%，特異性為11.9%)不同的診斷價(jià)值。圖1中所示的ROC曲線下面積分別為0.771和0.659，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.021和0.026，P=0.000，95% CI:0.730～0.811。

圖1 基于TSCT的p-GGO分型與三分類(lèi)法預(yù)測(cè)早期肺癌的ROC曲線

6.術(shù)后隨訪：全組無(wú)圍術(shù)期死亡病例。術(shù)后常規(guī)隨訪至今，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例。

討 論

早期肺癌的診斷得益于胸部影像學(xué)肺癌胸部影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展[1～6]。2011年10月由美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)表的對(duì)高危人群應(yīng)用低劑量螺旋CT(low-dose CT，LDCT)研究結(jié)果成為在早期肺癌診斷研究和實(shí)踐中的里程碑事件[1～6]。LDCT對(duì)早期肺癌診斷的貢獻(xiàn)，就是對(duì)以肺結(jié)節(jié)為主要影像學(xué)表現(xiàn)的早期肺癌的發(fā)現(xiàn)和診斷。肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征成為預(yù)判病理性質(zhì)、病理類(lèi)型和計(jì)劃術(shù)式的重要依據(jù)[1～8,12～17]。隨著CT機(jī)械硬件和重建算法的不斷進(jìn)步，對(duì)早期肺癌影像學(xué)表現(xiàn)的研究也在不斷深入。Suzuki等在2006年提出了基于10mm層厚HRCT技術(shù)重建所獲取影像學(xué)特征的GGO的六分類(lèi)法[1～7]。Kakinuma等[7]在2016年又將其歸為三分類(lèi)：第1類(lèi)是純GGO(p-GGO)，第2類(lèi)是僅在肺窗可見(jiàn)實(shí)性成分的異質(zhì)性GGO(h-GGO)，第3類(lèi)就是在肺窗和縱隔窗均可見(jiàn)實(shí)性成分的部分實(shí)性GGO(part-solid GGO)。2015年我國(guó)推出首部《肺部結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，并在2018年的修訂版中強(qiáng)調(diào)了對(duì)經(jīng)LDCT發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的患者，推薦采用胸部TSCT掃描(1mm層厚)進(jìn)行隨訪[12]。其中對(duì)GGO的分類(lèi)方法依然沿用Kakinuma等的三分類(lèi)法。目前檢索到胸部TSCT掃描對(duì)GGO分析研究的文獻(xiàn)較少[8,18]。

既往研究結(jié)果顯示，p-GGO在TSCT所顯示的影像學(xué)特征也存在明顯不同[3,12]。從本次臨床資料的對(duì)比結(jié)果看，兩型p-GGO患者的性別、平均年齡、病變部位、病變形態(tài)特征不存在明顯差異；與Ⅰ型p-GGO比較，Ⅱ型p-GGO有更多的病例在TSCT掃描中表現(xiàn)為病變的邊緣不清(P=0.025)、邊緣不光滑呈分葉征和(或)毛刺征(P=0.000)、胸膜征(P=0.001)、血管征(P=0.812)；從動(dòng)態(tài)觀察時(shí)間(平均11.08±18.90個(gè)月)的結(jié)果看，與Ⅰ型p-GGO比較，Ⅱ型p-GGO出現(xiàn)徑度增大和(或)內(nèi)部征象變化所用時(shí)間明顯縮短(F=6.945，P=0.009)；Ⅱ型p-GGO的徑度均數(shù)明顯大于Ⅰ型p-GGO(F=8.247，P=0.004)，在≥10mm且<20mm級(jí)(71.5% vs 28.5%)和≥20mm且<30mm級(jí)(85.7% vs 14.3%)的病例數(shù)明顯多于Ⅰ型p-GGO(P=0.000)。可見(jiàn)，基于TSCT掃描所顯示p-GGO內(nèi)部特征的分型不僅具有明顯的影像學(xué)特征區(qū)分，而且觀察到隨訪結(jié)果和發(fā)生變化所需時(shí)間明顯不同。

從術(shù)后的病理分析結(jié)果看，惡性病例數(shù)占總例數(shù)的87.6%(n=395)，這與之前的研究報(bào)告相似[3,12]。兩型p-GGO與術(shù)后病理呈明顯相關(guān)，其中Ⅰ型p-GGO占浸潤(rùn)前期病變例數(shù)總數(shù)的66.1%，Ⅱ型p-GGO分別占據(jù)微浸潤(rùn)期病變例數(shù)的81.8%和浸潤(rùn)期病變例數(shù)的83.5%(P=0.000)。Logistic回歸分析結(jié)果也顯示，兩型p-GGO與術(shù)后病理相關(guān)性的明顯差異，在TSCT掃描表現(xiàn)為Ⅰ型p-GGO影像學(xué)特征的預(yù)判浸潤(rùn)前期病變(OR=1.952，95% CI:1.066～3.577，P=0.030)、預(yù)判微浸潤(rùn)期病變(OR=0.233，95% CI:0.114～0.475，P=0.000)和浸潤(rùn)期病變(OR=0.198，95% CI：0.094～0.414，P=0.000)。在103例浸潤(rùn)期病變中的病理亞型分析中，可以看到在Ⅱ型p-GGO組有較多的MPP和PPP亞型病例，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.812)。

STAS和臟層胸膜浸潤(rùn)被認(rèn)為是早期肺癌局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，也是選擇術(shù)式的重要依據(jù)[1,3～6,8,10～18]。共檢出6例發(fā)生STAS的全部病例和21例發(fā)生臟層胸膜浸潤(rùn)中的19例(90.5%)為Ⅱ型p-GGO(P=0.000)，其中包括1例同時(shí)發(fā)生STAS+胸膜浸潤(rùn)和1例同時(shí)發(fā)生STAS+脈管浸潤(rùn)+胸膜浸潤(rùn)的病例。從這一數(shù)據(jù)看，對(duì)于在TSCT表現(xiàn)為Ⅱ型p-GGO的外科治療術(shù)式應(yīng)慎重選擇楔形切除。在本組數(shù)據(jù)中Ⅱ型p-GGO病變的肺葉切除例數(shù)明顯多于Ⅰ型p-GGO患者(70例 vs 18例，P=0.000)。

對(duì)311例惡性病變的ki-67指數(shù)分析，可以觀察到在均值為5.62%±4.70%的兩組p-GGO中，Ⅰ型p-GGO組的ki-67指數(shù)均值(4.52%±3.50%)明顯低于Ⅱ型p-GGO組(6.25%±5.10%，F(xiàn)=6.968，P=0.000)。筆者同時(shí)觀察到浸潤(rùn)期病變的ki-67指數(shù)均值(8.79%±5.90%)明顯高于浸潤(rùn)前期病變(3.61%±2.70%，F(xiàn)=27.656，P=0.000)和微浸潤(rùn)期病變(5.02%±3.30%，F(xiàn)=19.295，P=0.000)。進(jìn)一步說(shuō)明兩型p-GGO與早期肺癌病理特性的相關(guān)性。

通過(guò)該組臨床資料的回顧分析，筆者看到在TSCT掃描以內(nèi)部征象為主要影像學(xué)區(qū)分點(diǎn)的兩型p-GGO，不僅在其他影像學(xué)特征上有明顯區(qū)分，與術(shù)后病理的浸潤(rùn)前期病變、微浸潤(rùn)期病變和浸潤(rùn)期病變有明顯的對(duì)應(yīng)關(guān)系，而且初步顯示出病變組織ki-67指數(shù)和局部浸潤(rùn)程度方面的差別。隨著TSCT掃描技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將會(huì)有更多的醫(yī)療單位開(kāi)展基于TSCT掃描的p-GGO診斷。多中心的數(shù)據(jù)分析將彌補(bǔ)這次回顧研究中數(shù)據(jù)不足的問(wèn)題。基于TSCT的p-GGO的影像學(xué)特征分析將提高早期肺癌病理預(yù)判的準(zhǔn)確性。