張筱杉，劉明，張玉冬，季博

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是動脈粥樣硬化斑塊形成引起的下肢動脈狹窄、閉塞，與心血管事件密切相關(guān)，在冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）患者中約30%男性和25%女性被診斷出ASO［1］，60%～80%的ASO 患者存在CAD［2］。隨著病情的進(jìn)展，ASO 患者的心肌梗死風(fēng)險將增加20%～60%，死亡風(fēng)險提高2～6 倍［3］。心功能不全患者常伴有不同程度的下肢動脈粥樣硬化，若能深入了解ASO 的發(fā)病因素，早期識別ASO的高風(fēng)險人群，從而有效預(yù)測ASO 的發(fā)生并進(jìn)行早期干預(yù)，可降低患者截肢率和病死率。本研究旨在探討心功能不全患者發(fā)生ASO 的危險因素，分析心功能指標(biāo)與ASO 嚴(yán)重程度的相關(guān)性，構(gòu)建并驗證列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，以期為臨床制定科學(xué)的診療方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月—2021 年9 月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的心功能不全患者319例，依據(jù)下肢動脈彩超結(jié)果是否存在下肢動脈狹窄或閉塞分為ASO 陽性組（161例）和ASO陰性組（158例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015版《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；同時符合1994年美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）制定的NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能不全、肺栓塞、甲狀腺疾病、腫瘤、嚴(yán)重感染等明顯影響心功能指標(biāo)的患者；合并血栓閉塞性脈管炎、大動脈炎、急性下肢動脈栓塞、雷諾病等其他肢體動脈缺血性疾病的患者；既往疾病史、生化指標(biāo)、心臟超聲等資料不全的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史（吸煙＞1支/d，持續(xù)時間＞1年）、飲酒史（近6個月內(nèi)飲酒量≥50 g/月）、高血壓史。入院后采用全自動生化分析儀（Beckman Coulter AU5800）檢測患者三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（HCY）等生化指標(biāo)，糖化血紅蛋白分析儀（Premier Hb9210）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀（羅氏Cobas E411）檢測N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）。周邊血管診斷系統(tǒng)（以色列Viasonix Falcon/Pro）測定踝肱指數(shù)（ankle-brachial index，ABI），心臟超聲儀（美國GE Vivid7 Dimension）測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。血樣均采集于入院時患者晨起空腹靜脈血。ABI為脛后動脈收縮壓與肱動脈收縮壓（取左右手臂數(shù)值高的一側(cè)）的比值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用2獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用Logistic 回歸模型，相關(guān)分析用Spearman秩相關(guān)。使用R軟件（R 4.1.2）中rms程序包建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，caret程序包Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗證，并計算一致性指數(shù)（coherence-index，C-index），resourceselection 程序包進(jìn)行Hosmer-Lemeshow 檢驗評價模型的擬合優(yōu)度，P＞0.05為模型的擬合優(yōu)度較好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本資料及臨床指標(biāo)比較 與ASO陰性組比較，ASO 陽性組男性比例、高血壓患病比例、吸煙率、NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級比例、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HCY 水平升高，ABI 降低（P＜0.05）。2組年齡、飲酒史、HDL-C、NT-proBNP、hs-cTnT、LEVF差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 影響心功能不全患者發(fā)生ASO 危險因素分析 以性別（女=0，男=1）、吸煙（無=0，有=1）、高血壓（無=0，有=1）、NYHA 心功能分級（Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3）及連續(xù)變量HbA1c、TG、TC、LDL-C、HCY 作為自變量，是否存在ASO 為因變量（無=0，有=1），Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，男性、高血壓、吸煙以及較高水平的TG、TC、LDL-C、HCY，NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級均是心功能不全患者發(fā)生ASO的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3 列線圖模型的建立與評估 將Logistic 回歸分析得出的危險因素的數(shù)據(jù)導(dǎo)入R軟件建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，見圖1。通過Bootstrap 方法重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行內(nèi)部驗證，該模型的擬合優(yōu)度較好（χ2=0.602，P＞0.05），C-index 為0.856（95%CI：0.815～0.896），校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖預(yù)測的ASO風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險之間具有良好的一致性，預(yù)測模型的校準(zhǔn)度較高，見圖2。

Tab.1 Comparison of basic data and clinical indicators between the two groups of patients表1 2組患者基本資料及臨床指標(biāo)比較

Tab.2 Logistic regression analysis of ASO in patients with cardiac insufficiency表2 影響心功能不全患者發(fā)生ASO的Logistic回歸分析

2.4 ABI與心功能指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，ABI 與LVEF 呈正相關(guān)（rs=0.228，P＜0.01），與NYHA 心功能分級、NT-proBNP 及hs-cTnT 呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.296、-0.303及-0.268，P＜0.01）。

3 討論

Fig.1 A nomogram model for predicting the risk of ASO in patients with cardiac insufficiency圖1 預(yù)測心功能不全患者發(fā)生ASO風(fēng)險的列線圖模型

Fig.2 Calibration curve of nomogram model for predicting ASO in patients with cardiac insufficiency圖2 列線圖模型預(yù)測心功能不全患者發(fā)生ASO的校準(zhǔn)曲線

心功能不全伴ASO 者往往預(yù)后不良，進(jìn)而引起肢體壞死與感染，嚴(yán)重者導(dǎo)致截肢，甚至危及生命。早期的風(fēng)險預(yù)測及干預(yù)措施對于降低ASO發(fā)病率具有重要意義，有助于疾病的診斷、預(yù)后的判斷及個性化治療。因此，挖掘ASO 早期診斷和預(yù)后評估的風(fēng)險預(yù)測模型是ASO 防治的關(guān)鍵。目前，有關(guān)心功能不全患者發(fā)生ASO 的影響因素的大樣本研究少見，鮮見構(gòu)建相關(guān)風(fēng)險預(yù)測模型的報道。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、高血壓、吸煙以及較高水平的TG、TC、LDL-C、HCY，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級為心功能不全患者發(fā)生ASO的獨立危險因素。相關(guān)研究亦顯示，ASO 與高血壓、糖尿病、慢性腎病、高脂血癥和吸煙等密切相關(guān)，每增加1個危險因素，ASO 患病風(fēng)險將提高1.5 倍，同時具備3 個以上因素，患病風(fēng)險將增至10 倍［4］。根據(jù)本研究的預(yù)測模型，隨著每個風(fēng)險預(yù)測因子取值水平的升高，其評分逐漸增長。研究顯示，有吸煙史的ASO 患者病死率是未吸煙者的2倍［5］，戒煙5年后發(fā)生ASO風(fēng)險仍可持續(xù)長達(dá)30 年［6］。本研究Logistic 回歸分析結(jié)果亦證實，吸煙是心功能不全患者發(fā)生ASO 的獨立危險因素，考慮原因為吸煙會降低一氧化氮的生物活性，減少血管內(nèi)皮中抗動脈粥樣硬化的前列環(huán)素的產(chǎn)生，并引起血液高凝、脂質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致ASO 產(chǎn)生。Makowski 等［7］發(fā)現(xiàn)，男性患者的下肢動脈疾病病死率和慢性嚴(yán)重肢體缺血的風(fēng)險高于女性。本研究亦證實，男性是ASO 發(fā)病的獨立危險因素，考慮原因為發(fā)病人群中女性吸煙者占比較低，其發(fā)生動脈粥樣硬化的程度遠(yuǎn)低于男性。Kou 等［8］研究認(rèn)為，TC、LDL-C、TG等血脂指標(biāo)異常與外周動脈疾病關(guān)系密切。Liu等［9］研究亦認(rèn)為，高HCY水平可獨立預(yù)測外周動脈疾病的發(fā)生風(fēng)險。本研究進(jìn)一步證實，較高水平的TG、TC、LDL-C、HCY 是心功能不全患者發(fā)生ASO的獨立危險因素?？紤]原因為脂質(zhì)代謝紊亂引起脂質(zhì)顆粒沉積于動脈血管壁內(nèi)膜，同時高水平HCY抑制一氧化氮的產(chǎn)生，阻斷了與硫化氫相關(guān)的信號通路，使血管損傷，促凝血活性增加，最終影響血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，造成動脈硬化斑塊和血栓形成［10］。因此，TG 和LDL-C 可能成為ASO的治療靶點。

糖尿?。―M）可加速ASO 的進(jìn)展［11］。DM 患者的HbA1c每增加1%，ASO風(fēng)險提高21%［12］。另有研究顯示，DM 與肢體遠(yuǎn)端、腘動脈以下病變的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)［13］。然而，本研究顯示，HbA1c 與ASO 無相關(guān)性，可能與入院前部分患者已進(jìn)行降糖治療，其血糖控制在正常范圍，HbA1c值升高不明顯有關(guān)。DM對下肢動脈粥樣硬化的影響是一個長期的過程，是多因而復(fù)雜的，如晚期糖基化終末產(chǎn)物的過度產(chǎn)生、氧化應(yīng)激增加、炎癥因子增強(qiáng)、血脂異常等。2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會高血壓指南認(rèn)為，血壓升高與外周動脈疾病關(guān)系密切，且收縮壓比舒張壓變化更為明顯［14］。Aday等［15］研究顯示，在外周動脈疾病發(fā)生風(fēng)險中，高血壓因素可占約40%。本研究結(jié)果亦顯示，高血壓是心功能不全患者發(fā)生ASO 的獨立危險因素，考慮原因為高壓血流的長期沖擊對動脈內(nèi)膜產(chǎn)生張力性機(jī)械損傷，內(nèi)膜屏障作用減弱，動脈壁結(jié)構(gòu)破壞，脂質(zhì)變性沉積，為動脈粥樣斑塊形成創(chuàng)造了條件。此外，飲酒與ASO 的關(guān)系存在爭議。有研究表明，大量飲酒與外周動脈疾病的風(fēng)險呈正相關(guān)［16］。另有研究認(rèn)為，飲酒可提高胰島素敏感性，增加纖維蛋白活性，抑制血小板聚集，降低血液凝固性，減少動脈硬化風(fēng)險［17］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 組患者飲酒史的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述觀點不一致，可能與選擇的飲酒史人群的范圍有關(guān)，未來研究可細(xì)化問診中的飲酒史信息，如每日飲酒的持續(xù)時間，酒的種類、數(shù)量等。另外，不同劑量乙醇依賴性對ASO風(fēng)險的影響也仍有待研究深入。

ASO 的嚴(yán)重程度常以ABI 評估，其敏感度達(dá)97%［18］。ABI 還是評估動脈粥樣硬化危險分層、冠狀動脈受累程度的輔助指標(biāo)。目前有研究證實，NT-proBNP、hs-cTnT、纖維蛋白原等與ASO 的演變和預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)［19］。本研究結(jié)果亦顯示，NTproBNP和hs-cTnT均與ABI呈負(fù)相關(guān)性。ASO患者也是左心室收縮功能障礙的高危人群。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，LVEF降低與行腔內(nèi)血管成形術(shù)的外周動脈疾病患者的預(yù)后有關(guān)［20］。本研究表明，LVEF與ABI呈正相關(guān)，與上述結(jié)論一致。另有研究顯示，NT-proBNP是外周動脈疾病患者行血運重建術(shù)預(yù)后的獨立影響因素［21］，hs-cTnT 可獨立預(yù)測外周動脈疾病的風(fēng)險［22］。但本研究未發(fā)現(xiàn)NT-proBNP、hs-cTnT、LVEF是心功能不全發(fā)生ASO 風(fēng)險的獨立預(yù)測因子，不排除與樣本量不足有關(guān)。

本研究對心功能不全患者發(fā)生ASO的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型進(jìn)行構(gòu)建，通過內(nèi)部驗證提示其具有較高的校準(zhǔn)度，可用于評估ASO 發(fā)生風(fēng)險并早期制定精準(zhǔn)的診療策略。筆者認(rèn)為，對于心功能不全的患者應(yīng)結(jié)合每個風(fēng)險預(yù)測因子并根據(jù)個體化診療需要告知其存在的醫(yī)療風(fēng)險、預(yù)后情況，在治療環(huán)節(jié)重點強(qiáng)調(diào)戒煙，使用降脂藥物，抗血小板聚集治療，重視血糖和血壓的控制，生活中可配合運動療法，提高無痛行走距離和最大步行距離，延緩病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。

綜上所述，男性、高血壓、吸煙以及較高水平的TG、TC、LDL-C、HCY，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級是心功能不全患者發(fā)生ASO的獨立危險因素。本研究建立了具有較好擬合優(yōu)度的預(yù)后風(fēng)險評估模型，對ASO 的診治有一定的指導(dǎo)意義。然而，本研究尚存在樣本量較小的不足，今后應(yīng)進(jìn)一步行前瞻性、多中心研究，擴(kuò)大樣本量；另外，嚴(yán)重腎功能不全、感染等亦可能為ASO 發(fā)病的危險因素，但由于NTproBNP、LVEF 等心功能指標(biāo)受嚴(yán)重腎功能不全、感染等因素影響較大，故本研究予以排除，未來還需探討慢性腎病等因素對ASO的影響。