※文/張佳星

0.6克抗體一針，一針管一個月！

在北京地壇醫(yī)院，新冠感染者接受了我國自主研發(fā)的名為DXP-604的“同情用藥”。使用后患者體內(nèi)病毒載量大幅下降，憋喘、味嗅覺減退等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，部分病人已康復(fù)出院。

一線臨床表現(xiàn)使DXP-604有望成為新冠特效藥的“黑馬”，更獨特的是，在其他候選藥大多使用“一對抗體”預(yù)防新冠病毒逃逸時，DXP-604實現(xiàn)了“單個抗體”就能防范變異株。

該藥由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊與丹序生物聯(lián)合開發(fā)。2021年11月16日，科技日報記者就此獨家采訪了研發(fā)團(tuán)隊帶頭人——北京大學(xué)李兆基講席教授謝曉亮。他表示，單個抗體取代“抗體對”的特點使它的生產(chǎn)成本將是其他候選藥的三分之一以下，目前丹序已與國藥集團(tuán)中國生物達(dá)成合作開發(fā)意向。

新冠特效藥，長啥樣？

DXP-604是一種中和抗體藥物，它的原型是人體里本來就有的中和抗體。在與新冠病毒過招后，患者本人的免疫機(jī)制會擇優(yōu)選出“會打仗”的中和抗體。

這一步算“海選”，特效藥就在其中。問題是，特效藥必須優(yōu)中選優(yōu)！過去優(yōu)選抗體用時需要以年計，因為中和抗體底數(shù)巨大，成千上萬，而且痕量捕捉不到。高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)的發(fā)明，讓研究者可以逐個細(xì)胞快速翻找。

作為單細(xì)胞基因組學(xué)的開拓者，謝曉亮的實驗室有著領(lǐng)先國際的技術(shù)優(yōu)勢。在全球競速研發(fā)中，抗體藥研發(fā)就像沙石淘金，翻的石頭越多越可能捕獲最強(qiáng)抗體。

北大團(tuán)隊在短短幾個月內(nèi)實現(xiàn)了對8000余個候選抗體的篩選。數(shù)據(jù)顯示，基于超幾倍篩選，北大團(tuán)隊篩選出多個特效候選藥，DXP-604就是其中的佼佼者。

這也是為什么該藥用于治療時僅需0.6克，而且還能更少。“我們正在做爬坡實驗，很有可能0.3克就夠。”謝曉亮說。

病毒逃逸，怎么防？

新冠特效藥研發(fā)瞬息萬變！22個月來，全球資源快速聚集，幾個月來，一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。

新冠疫情反復(fù)、復(fù)雜對新冠特效藥提出了應(yīng)對變異的更高要求?？贵w配對是一種常用策略，兩個抗體與病毒的結(jié)合位點不同，當(dāng)一個抗體失效時，另一個還可以抑制病毒，例如，再生元和禮來都采用了抗體對，但都有一個抗體被德爾塔株逃逸了。

“我們有一個候選藥DXP-593就被德爾塔株逃逸了?！敝x曉亮說，它的藥效很高，反而給病毒施加了巨大的進(jìn)化壓力，新冠病毒的氨基酸序列發(fā)生變化，抗體失效。

逃逸代價慘痛。謝曉亮沒有諱言：近一億元的研發(fā)經(jīng)費打了水漂。

怎么辦？謝曉亮團(tuán)隊原本打算將DXP-593與DXP-604合用，但一種全新的研究方法卻帶來了意外驚喜，單用DXP-604就能防住變異株。

“我們最新發(fā)展了一種高通量酵母顯示技術(shù)，把新冠病毒蛋白（S蛋白）受體結(jié)合域的單點突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測試?！敝x曉亮說，新技術(shù)能清晰顯示在不同抗體藥物中，新冠病毒逃逸的可能性。

真實世界中出現(xiàn)的“逃逸”一一被驗證，例如，上述兩家跨國藥企“折戟”的候選藥在測試結(jié)果中也顯示會在德爾塔變異位點處發(fā)生逃逸。

DXP-604的測試結(jié)果令人意想不到，它給了新冠病毒一個“兩難”困局：要么不變異，被DXP-604中和，要么變異“出圈”，但會變化多到很難再結(jié)合到人體細(xì)胞上。讓新冠病毒落入“不變等死、變是找死”的境地是DXP-604的“殺手锏”。

為了驗證結(jié)果，團(tuán)隊還與第三方團(tuán)隊合作利用假病毒平臺，做了真正的突變逃逸“對戰(zhàn)”，結(jié)果一致。

Super 抗體上市計劃如何？

“它就是我們要找的Super抗體?！被仡^看一路走來的曲折，謝曉亮總結(jié)，抗體特效藥并不是全方位的越“強(qiáng)勢”越好，太強(qiáng)勢會讓病毒變異重生，DXP-604在競爭位點上做到恰到好處，最終是“打著太極”讓病毒走投無路而死。

“我們擁有了一個全譜的、能夠抵抗所有RBD區(qū)單點突變的抗體，足以中和所有現(xiàn)存的變異株，并最大程度上不會被未來的變異株所逃逸。”謝曉亮說。

關(guān)于DXP-604的臨床試驗和上市時間表，謝曉亮介紹，正在開展國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗，已與國藥集團(tuán)中國生物接洽，推進(jìn)海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。北京市已批準(zhǔn)DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院臨床救治，目前臨床試驗和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產(chǎn)。謝曉亮表示，希望我國自主研發(fā)的新冠特效藥早日面世。