韓艷艷，是薔，楊姍姍

焦作煤業(yè)（集團）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院內(nèi)科，河南 焦作 454000

乳腺癌是多發(fā)于女性的惡性腫瘤之一，其在女性中的發(fā)病率僅次于宮頸癌，發(fā)病原因可能與遺傳因素、飲食不調(diào)或性激素刺激有關(guān)[1]。晚期乳腺癌惡性程度較高，發(fā)病后患者會出現(xiàn)乳頭回縮、乳腺皮膚呈“酒窩”狀或腋窩淋巴結(jié)腫大等，相較于早期病變，其臨床癥狀更具有典型性[2]。目前，已有大量研究證實曲妥珠單抗與化療聯(lián)合治療晚期乳腺癌可取得良好的效果，但在化療方案的選擇上爭議較大。曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱或長春瑞濱是臨床常用于晚期乳腺癌的治療方案，但哪種方案更好，仍缺乏定論[3-4]。本研究分析曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌的臨床療效及對生存情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月焦作煤業(yè)（集團）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[5]中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)臨床及病理檢查確診為乳腺癌；③乳房皮膚出現(xiàn)橘皮樣改變；④臨床資料完整；⑤臨床分期為Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對曲妥珠單抗過敏；②存在化療禁忌證；③合并其他器官感染或腫瘤；④合并認知功能障礙導(dǎo)致無法完全配合治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入118例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組59例，對照組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療，觀察組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療。兩組患者的年齡、病程、腫瘤類型、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療。第1、8、15天靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m2，然后靜脈滴注曲妥珠單抗，初次滴注劑量為4 mg/kg，之后調(diào)整為2 mg/kg，每周1次。

觀察組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療。第1、8天靜脈滴注酒石酸長春瑞濱25 mg/m2，第1天聯(lián)合靜脈滴注曲妥珠單抗8 mg/kg，從第2天開始將曲妥珠單抗調(diào)整為6 mg/kg。

3周為1個療程，兩組患者均持續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]評價兩組患者的臨床療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平，試劑盒均購自珠海華澳生物科技有限公司，儀器選擇貝克曼庫爾特AU480全自動生化分析儀。③記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括水腫、皮膚紅疹和骨髓抑制。④所有患者均隨訪3年，記錄兩組患者的生存情況，主要包括無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為94.92%（56/59），高于對照組患者的81.36%（48/59），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.187，P=0.023）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA125、CA15-3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.47%（5/59），低于對照組患者的22.03%（13/59），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.196，P=0.040）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS為19.58個月，長于對照組患者的15.30個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.870，P＜0.05）；觀察組患者的中位OS為32.60個月，長于對照組患者的26.80個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.850，P＜0.05）。

3 討論

乳腺癌具有較高的病死率，尤其是晚期乳腺癌，近幾年乳腺癌的發(fā)病率在中國呈持續(xù)上升趨勢，對中國女性的身心健康造成嚴(yán)重威脅[7]。由于晚期乳腺癌患者多數(shù)存在腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或肝臟轉(zhuǎn)移等內(nèi)臟遠處轉(zhuǎn)移情況，失去了手術(shù)指征，無法對其開展保乳手術(shù)或腫瘤根治術(shù)，因此化療逐漸成為晚期乳腺癌的首選治療方案之一[8]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是目前臨床常用于治療晚期乳腺癌的方法之一，其治療效果較為顯著，但在化療方案的選擇上仍存在一定爭議，既往臨床主要采用曲妥珠單抗與吉西他濱聯(lián)合治療，但該療法不良反應(yīng)較大，長期治療易引起大量不良反應(yīng)，不利于患者預(yù)后[9-10]。

曲妥珠單抗是臨床常用于治療乳腺癌的藥物，對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）具有靶向作用，因此在治療前需要對晚期乳腺癌患者的HER2水平進行檢測，若HER2水平升高，即可使用該藥物治療[11]。曲妥珠單抗進入人體后能夠與HER2特異性結(jié)合，從而調(diào)控細胞的信號傳遞，促使HER2蛋白降解，同時通過抗體依賴性細胞的作用聚集免疫殺傷細胞，并對腫瘤細胞進行攻擊，達到抑制腫瘤細胞生長的目的，其治療效果較為顯著[12-13]。長春瑞濱進入人體后可通過與微管蛋白相結(jié)合的方式抑制腫瘤細胞的有絲分裂，進而抑制腫瘤細胞生長。采用長春瑞濱與曲妥珠單抗聯(lián)合治療，可發(fā)揮協(xié)同作用，有助于進一步提高晚期乳腺癌對化療藥物的敏感性，進而發(fā)揮強效抗腫瘤作用，對控制病情進展具有重大意義[14-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率高于對照組，治療后觀察組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌患者可有效抑制腫瘤細胞生長，在一定程度上提高臨床治療效果。曲妥珠單抗作為晚期乳腺癌的靶向治療藥物，進入人體后能夠抑制腫瘤細胞生長及腫瘤新生血管生成。長春瑞濱相較于吉西他濱而言，其作用靶點不同，該藥物對HER2的抑制作用更為顯著，可有效阻斷細胞生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，避免乳腺癌細胞快速增長，有助于延長患者的生存期。研究表明，曲妥珠單抗與長春瑞濱聯(lián)合治療乳腺癌有助于控制疾病轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，在延長患者生存期方面具有重要意義[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的中位PFS、OS均長于對照組（P＜0.05）。提示曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌可延長患者的生存時間。曲妥珠單抗在晚期乳腺癌的治療中具有高度特異性，可在減小對周圍正常組織損傷的前提下發(fā)揮強效抗腫瘤作用，且安全性較高，治療后不會引起較多不良反應(yīng)[18-19]。長春瑞濱的心臟毒性較低，與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用不會增加不良反應(yīng)，有助于進一步提高治療的安全性，避免治療后引發(fā)大量不良反應(yīng)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組仍有5例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，針對出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，臨床還需根據(jù)其不良反應(yīng)對癥下藥，并明確引發(fā)不良反應(yīng)的原因，以便下次治療時提前做好預(yù)防方案。例如，針對出現(xiàn)水腫的患者，可在水腫部位進行熱敷、冷敷或按摩，并為其做好飲食護理，同時可以在下次治療前給予患者甘露醇或速尿等脫水藥物；針對出現(xiàn)皮膚紅疹的患者，首先需考慮引發(fā)紅疹的原因，若患者為藥物過敏性紅疹，需及時找出導(dǎo)致患者過敏的藥物，并立即停用，同時給予患者相應(yīng)的抗過敏藥物，若患者為免疫力低下而引發(fā)紅疹，可通過針對性的措施增強其機體免疫力；針對出現(xiàn)骨髓抑制的患者，需給予適量的升血藥物，并做好皮膚、發(fā)熱、飲食護理等，同時將其隔離。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌具有較好的臨床療效，安全性較高，而且能夠在一定程度上延長患者的生存期。