譚永強 劉海沛 施燕蓉

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院兒科（上海 202150）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒呼吸內(nèi)科（上海 200092）

支氣管哮喘是兒童時期常見的慢性疾病，病情反復(fù)發(fā)作，需要長期隨訪及吸入糖皮質(zhì)激素治療，但長期治療的依從性不高[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)運動對哮喘患兒的病情控制有利[3]，但目前有關(guān)運動康復(fù)治療緩解期哮喘的機制并不明確。嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）是參與支氣管哮喘發(fā)病的重要炎癥細(xì)胞之一，研究發(fā)現(xiàn)運動可明顯減輕哮喘及變應(yīng)性鼻炎患者以FeNO衡量的氣道過敏性炎癥程度[4]。本研究擬探討運動康復(fù)治療對變應(yīng)性哮喘患兒EOS炎癥的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年6月至2021年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院及崇明分院兒童哮喘?？崎T診就診的支氣管哮喘患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡4～16歲；②符合兒童支氣管哮喘診斷及病情診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③經(jīng)皮膚點刺試驗或血清變應(yīng)原檢測證實為粉塵螨致敏的變應(yīng)性哮喘患兒；④均為緩解期輕度或中度持續(xù)病例[5]；⑤資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他慢性心肺疾??；②不愿參加運動康復(fù)治療；③隨訪期間中斷運動康復(fù)治療2周以上。

所有患兒均自愿參與研究，家長或監(jiān)護(hù)人承諾配合所有治療措施，監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。研究項目獲新華醫(yī)院和新華醫(yī)院崇明分院倫理委員會審核通過（No.LLWYH-2016-05）。

1.2 方法

1.2.1 分組 依據(jù)入組時門診號單雙隨機分為治療組及對照組。

1.2.2 干預(yù) 研究對象均隨訪觀察滿1 年。所有患兒均以規(guī)范化吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）為緩解期控制治療的主要方法，治療組在此基礎(chǔ)上堅持有氧運動康復(fù)治療。有氧運動康復(fù)治療是指哮喘患兒每周堅持運動＞3 d，每次持續(xù)＞30 min的輕中度運動，以心率不超過同年齡段平均值20.0%為上限，或患兒感覺輕微出汗，但不會引起氣急、胸悶及不會誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。依據(jù)每人的鍛煉習(xí)慣及耐受性，以慢跑及游泳等有氧運動為主，備好沙丁胺醇?xì)忪F劑等急救藥物，在專業(yè)運動教練組織、指導(dǎo)、監(jiān)督下進(jìn)行。記錄患兒運動出席情況，由于非身體健康等原因運動缺席時間不超過2周，有氧運動康復(fù)治療干預(yù)方法參照既往研究[6]。

1.2.3 相關(guān)檢測 兩組患兒均在入組時清晨空腹采集靜脈血3 mL，進(jìn)行血EOS計數(shù)、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）及呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）測定。樣本靜置30 min予離心15 min（離心力1 006.2×g），分離血清后-80 ℃凍存待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunesorbent assay，ELISA）檢測外周血IL-13及ECP，ELISA試劑購自上海艾萊薩生物科技有限公司；血EOS計數(shù)由日本希森美康（SYSMEX）公司XS-500i血細(xì)胞分析儀測定；FeNO由瑞典斯卡西亞公司提供的NIOX VERO?一氧化氮檢測系統(tǒng)測定。均依據(jù)說明書操作完成檢測。

1.2.4 相關(guān)定義 高發(fā)季節(jié)指氣溫適宜（一般20～25 ℃）粉塵螨生長繁殖、環(huán)境中變應(yīng)原（主要為粉塵螨）濃度高、容易引起哮喘急性發(fā)作或病情加重的季節(jié)，在本地區(qū)一般為春秋季。急性發(fā)作為出現(xiàn)氣喘、胸悶或持續(xù)2周以上的咳嗽或臨床考慮過敏性咳嗽，經(jīng)抗哮喘治療有效。

1.2.5 觀察與隨訪 兩組患兒均在治療后3個月、1 年及高發(fā)季節(jié)復(fù)診時進(jìn)行EOS 計數(shù)、ECP、IL-13及FeNO測定，同時評估兩組患兒隨訪1年內(nèi)哮喘控制情況（包括哮喘急性發(fā)作次數(shù)、1 年內(nèi)ICS 總用量及哮喘病情控制水平）。ICS 總用量以吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭，每吸含氟替卡松100 μg及沙美特羅50 μg）計算。本研究入選病例均為緩解期哮喘患兒，沙美特羅替卡松粉吸入劑用量為每次1吸，每天1次或隔天1次或每周2次，部分患兒已完全停用ICS。急性發(fā)作期予布地奈德混懸液及特布他林霧化液霧化吸入或短程應(yīng)用潑尼松口服控制病情，所用布地奈德混懸液及潑尼松劑量換算成等量氟替卡松計算。每1～3月評估1次哮喘病情控制水平（完全控制、部分控制、未控制）[5]，如有1次評估為部分控制即歸入年度“部分控制”組，有1 次評估為未控制即歸入年度“未控制”組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒各項炎癥指標(biāo)比較

納入緩解期變應(yīng)性哮喘患兒共153 例，其中新華醫(yī)院43例、新華醫(yī)院崇明分院110例，排除患有其他慢性心肺疾病3 例、不愿意參加運動康復(fù)治療37例、隨訪期間中斷運動康復(fù)治療2周以上12例，最終納入分析101例。

治療組51例，男31例、女20例，年齡（8.0±2.0）歲，病情輕度持續(xù)32 例、中度持續(xù)19 例，伴有變應(yīng)性鼻炎31例。對照組50例，男29例、女21例，年齡（8.5±2.7）歲，病情輕度持續(xù)28例、中度持續(xù)22例，伴有變應(yīng)性鼻炎32例。兩組患兒性別、年齡、哮喘病情程度及合并變應(yīng)性鼻炎比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.08～0.84，t=1.05,P均＞0.05）。

研究開始時治療組與對照組EOS 計數(shù)、FeNO、ECP 及IL-13 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪3個月、1年以及高發(fā)季節(jié)治療組患兒EOS計數(shù)、FeNO、ECP 及IL-13 均較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒不同階段炎癥指標(biāo)比較

2.2 隨訪1年兩組患兒病情控制情況比較

治療組年均ICS 總劑量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組與對照組哮喘急性發(fā)作次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組無急性發(fā)作比例高于對照組。見表2。

表2 兩組患兒隨訪1年病情控制情況比較

3 討論

支氣管哮喘在氣候變化、吸入大量變應(yīng)原及呼吸道感染等情況下容易急性發(fā)作。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）推薦的吸入糖皮質(zhì)激素治療效果理想，但長期吸入激素的依從性差，低于50.0%[1]。國內(nèi)一項研究利用中文版8 條目Morisky 用藥依從性量表（MMAS-8）調(diào)查緩解期哮喘兒童吸入性糖皮質(zhì)激素的依從性，結(jié)果顯示，患兒及家長對于ICS 用藥依從性的平均得分為5.4，總體判定為依從性差（＜6分）[2]。不少家長擔(dān)心長期吸入激素的不良反應(yīng)，因而目前一些非藥物干預(yù)手段如肺康復(fù)及運動康復(fù)等開始得到重視。一項回顧性調(diào)查研究顯示，運動是影響青春期支氣管哮喘患兒預(yù)后的重要因素，堅持運動的患兒哮喘控制更理想[7]。有研究顯示，運動能減輕變應(yīng)性哮喘模型鼠的EOS及淋巴細(xì)胞的炎癥[8]，改善肺功能，減少支氣管哮喘患者的氣道高反應(yīng)[9]。目前在歐美國家推廣的包括運動訓(xùn)練在內(nèi)的肺康復(fù)計劃作為一種對慢性氣道及肺疾病的綜合性疾病管理方法，有利于支氣管哮喘患者病情的控制，尤其是對年輕個體可能得益更多，并能改善重度哮喘及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者癥狀[10-11]。2021 年版GINA 方案指出，哮喘患兒與正常兒童一樣，規(guī)律的中等強度以上的運動對健康有益，在哮喘癥狀控制和心理健康方面有積極作用[12]。國內(nèi)專家于2022年4月專門制定了《中國哮喘兒童運動處方專家共識》，對哮喘控制良好及控制不良的患兒均給出了相應(yīng)的運動建議[13]。但目前有關(guān)運動康復(fù)改善支氣管哮喘患者病情及炎癥水平機制的臨床研究并不多。

對于變應(yīng)性哮喘，EOS 及其炎癥因子在整個致病過程中起到非常重要的作用。目前普遍認(rèn)為輔助型T 細(xì)胞2（Th 2）優(yōu)勢是經(jīng)典的支氣管哮喘發(fā)病機制，而ECP、FeNO 以及IL-13 等均為Th 2 細(xì)胞因子，與EOS 炎癥輕重程度密切相關(guān)。哮喘的病理基礎(chǔ)是氣道慢性炎癥，大多數(shù)變應(yīng)性哮喘與EOS 炎癥有關(guān)。FeNO 是反映哮喘兒童氣道EOS 炎癥的常用檢查項目，可輔助鑒別Th2 介導(dǎo)的氣道炎癥及炎癥水平，判斷藥物治療的反應(yīng)性和依從性，預(yù)測哮喘急性發(fā)作及肺功能減弱的風(fēng)險并指導(dǎo)調(diào)整治療方案[14]。FeNO 水平與哮喘患兒痰液或支氣管肺泡灌洗液中EOS 數(shù)目相關(guān)，與氣道管壁的EOS 浸潤相關(guān)[15]。而ECP 是活化的EOS 釋放的最強毒性蛋白，是反映氣道炎癥活動的重要指標(biāo)[16]。IL-13 是一種由活化的Th 2 細(xì)胞分泌的多功能免疫調(diào)節(jié)因子，具有多種生物學(xué)功能，可誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生[17]。IL-13 對氣道具有多種顯著影響，刺激杯狀細(xì)胞產(chǎn)生黏液，促進(jìn)氣道重塑并影響氣道平滑肌收縮力，直接作用于氣道上皮以產(chǎn)生 FeNO；IL-13在刺激血管黏附分子引導(dǎo)EOS遷移方面也很重要[18]。霧化吸入ICS可有效減輕EOS 參與的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，控制哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘發(fā)作，降低哮喘病死率[19]，是GINA 推薦的哮喘控制及緩解期的一線用藥。但有綜述提示，長期使用ICS可影響成年終身高約-1.2 cm，而且不適當(dāng)長期持續(xù)高劑量使用ICS可能會導(dǎo)致機體下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）平衡失調(diào)，故2016年版兒童哮喘防治指南也提出強化抗炎和間歇干預(yù)的策略，盡可能降低ICS的使用劑量[20]。

本研究顯示，隨訪1 年，治療組支氣管哮喘急性發(fā)作次數(shù)及年均ICS 用量均低于對照組，顯示運動康復(fù)治療有利于緩解期哮喘患兒的病情控制，并能減少年均ICS 的吸入總量，可作為兒童哮喘輔助治療的重要手段。隨訪3個月及1年，尤其在高發(fā)季節(jié)，治療組外周血EOS 計數(shù)、FeNO、ECP、IL-13 均顯著低于對照組，提示運動康復(fù)治療能減輕支氣管哮喘患兒EOS 炎癥程度，在環(huán)境過敏原濃度較高的高發(fā)季節(jié)EOS 炎癥仍然較輕，持續(xù)的運動康復(fù)治療對減輕支氣管哮喘患兒EOS炎癥程度是有效的。這或許是運動康復(fù)治療能減輕哮喘患者病情的理論依據(jù)。國外新近研究也顯示，有氧運動降低了粉塵螨致敏的模型鼠肺泡灌洗液中EOS、淋巴細(xì)胞數(shù)量，降低了肺泡灌洗液中IL-4、IL-5 及IL-13 等Th 2 細(xì)胞因子水平，同時也降低了粉塵螨誘導(dǎo)的模型鼠的氣道高反應(yīng)，降低了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）6、STAT3、STAT5以及Janus激酶（JAK）2等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，提示有氧運動可能是通過細(xì)胞因子信號抑制物（SOCS）-JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑減輕粉塵螨致敏哮喘模型鼠EOS的炎癥程度[21]。而一項成人在冬季短期持續(xù)的運動（10天）研究顯示，冬季適宜的休閑運動可減少以FeNO、鼻腔EOS 計數(shù)衡量的過敏性氣道炎癥，并可持續(xù)改善患者的過敏癥狀[4]。

綜上，哮喘兒童在ICS規(guī)范化控制治療前提下，運動康復(fù)治療對于有效減低氣道EOS 炎癥水平表達(dá)、減少ICS用量、減少哮喘急性發(fā)作具有積極意義，對緩解期支氣管哮喘患兒的病情控制有益，但具體機制尚有待更多的研究予以證實。