王琳琳，劉 燕，孔德斌

(新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830002)

藻酸雙酯鈉片是防治短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)的藥物之一，具有改善血液流變學(xué)的黏彈性、紅細(xì)胞及血小板解聚等多種藥理作用。藻酸雙酯鈉片與TIA中的血脂代謝異常、血液流變學(xué)變化等發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而TIA的發(fā)病還受到血管病變的影響，導(dǎo)致患者單純使用藻酸雙酯鈉片的治療效果受限，病情改善不明顯，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。ABCD2評(píng)分是預(yù)測(cè)TIA患者短期腦卒中的主要評(píng)估工具之一，但該預(yù)測(cè)工具對(duì)小血管病變導(dǎo)致的缺血性腦卒中、大血管狹窄患者的預(yù)測(cè)價(jià)值欠佳，結(jié)果易產(chǎn)生偏倚。因此，需尋找其他與TIA患者療效、預(yù)后等相關(guān)的指標(biāo)，為后續(xù)治療提供新的靶點(diǎn)方向。血清同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸代謝途徑的中間產(chǎn)物，可參與血管損傷，已被證實(shí)與心腦血管疾病密切相關(guān)[2-3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，增加缺血腦組織的血流量，在缺血性腦損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4-5]。結(jié)合Hcy、VEGF與腦血管疾病中的血管或腦損傷的關(guān)系，分析兩者可能與TIA患者藻酸雙酯鈉片的治療效果有關(guān)?；诖?，本研究將重點(diǎn)分析血清Hcy、VEGF水平對(duì)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

研究實(shí)施已通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。選取2020年1月至2021年2月我院收治的TIA患者160例，全部患者及其家屬對(duì)研究知情，且簽署同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》(第8版)[6]中TIA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；ABCD2評(píng)分≥4分[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血病史、血友病等疾病者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并惡性腫瘤者；有急性顱腦損傷、腦腫瘤等腦部疾病者；合并血液系統(tǒng)疾病者；近3個(gè)月內(nèi)服用影響血清Hcy、VEGF水平的藥物者；伴有腦出血者；伴有低血壓、低血容量者；伴有血小板減少癥者；有非高黏滯血癥、非血小板聚集亢進(jìn)者；過(guò)敏體質(zhì)者。160例患者中，男性92例，女性68例；年齡40～67歲，中位年齡54.00(51.00，68.00)歲；ABCD2評(píng)分：中危(4～5分)87例，高危(6～7分)73例。

1.2 方法

全部患者均接受常規(guī)+藻酸雙酯鈉片治療。參照《神經(jīng)病學(xué)》(第8版)[6]實(shí)施常規(guī)治療，包括抗血小板、抗凝及擴(kuò)容治療等。在此基礎(chǔ)上，患者口服藻酸雙酯鈉片(規(guī)格：50 mg)，1次50 mg，1日2次或3次。待病情控制后出院，后續(xù)治療在門(mén)診進(jìn)行，總治療時(shí)間為21 d，并隨訪6個(gè)月，隨訪期間長(zhǎng)期使用藻酸雙酯鈉片治療。

1.3 藻酸雙酯鈉療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

患者于隨訪結(jié)束當(dāng)日評(píng)估療效。參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]，顯效：TIA發(fā)作迅速終止，隨訪6個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)；有效：TIA發(fā)作迅速終止，隨訪6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，TIA發(fā)作的頻率及每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯減少，6個(gè)月內(nèi)反復(fù)發(fā)作；無(wú)效：TIA發(fā)作未能控制，甚至發(fā)展為腦卒中等不良轉(zhuǎn)歸。依據(jù)治療效果，將全部患者分為治療有效組(顯效+有效)和治療無(wú)效組(無(wú)效)。

1.4 基線資料調(diào)查

由研究人員設(shè)計(jì)一般資料調(diào)查問(wèn)卷，詢(xún)問(wèn)患者及其家屬，并記錄一般情況。(1)性別(男性、女性)；(2)年齡；(3)吸煙史：吸煙指數(shù)≥400，吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)；(4)飲酒史：飲酒時(shí)間>5年，日飲酒量，男性≥40 g，女性≥20 g；(5)ABCD2評(píng)分(中危、高危)；(6)血壓：使用RBP-9000c型脈搏波醫(yī)用血壓計(jì)(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)測(cè)量患者的舒張壓和收縮壓；(7)空腹血糖(FBG)：使用悅準(zhǔn)Ⅰ型血糖儀(江蘇魚(yú)躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司)測(cè)量患者FBG水平；(8)體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)；(9)睡眠呼吸暫停綜合征：睡眠過(guò)程中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷、阻塞；(10)藻酸雙酯鈉片日用藥次數(shù)(2次或3次)。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

全部患者均于入院當(dāng)日采集空腹靜脈血8 mL，共分為4支試管。(1)血脂：取1支試管，采用C16000型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Abbott公司)測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。(2)Hcy：取1支試管，使用C16000型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Hcy水平。(3)VEGF：取1支試管，使用VEGF檢測(cè)試劑盒(上海江萊生物科技有限公司)，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清VEGF水平；(4)血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)：取1支試管，使用BH-YDA-IVA型全自動(dòng)血液流變測(cè)試儀[西化儀(北京)科技有限公司]測(cè)定全血高切黏度(HWBV)、全血低切黏度(LWBV)、血漿黏度(PV)和纖維蛋白原(FIB)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 TIA患者使用藻酸雙酯鈉片的治療效果

160例TIA患者中，20例治療無(wú)效，治療無(wú)效率為12.50%(20/160)。

2.2 不同治療效果的TIA患者基線資料比較

有效組和無(wú)效組患者的性別、年齡和吸煙史等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同治療效果的TIA患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between TIA patients with different therapeutic effect

2.3 不同治療效果的TIA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

無(wú)效組患者TC、TG、Hcy、VEGF、HWBV、LWBV和PV水平均高于有效組，HDL-C水平低于有效組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者LDL-C、FIB水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同治療效果的TIA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of laboratory indicators of TIA patients with different treatment effects

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療效果影響的回歸分析

將基線資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析結(jié)果中有意義的變量(均為連續(xù)變量)作為自變量，將TIA患者使用藻酸雙酯鈉片治療的效果作為因變量(1=無(wú)效，0=有效)，經(jīng)二元回歸分析后，將P值放寬至<0.2，將符合條件的因素同時(shí)納入作為自變量。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TIA患者入院當(dāng)日的血清PV、LWBV、Hcy和VEGF水平高為藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)；血清HDL-C水平高為治療無(wú)效的保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)，見(jiàn)表3。森林圖顯示，與TIA患者藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素中，PV是關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最大的因素(OR=2.607，95%CI=1.049～6.479，P<0.05)；與TIA患者藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)降低的相關(guān)因素中，HDL-C是關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最大的因素(OR=0.115，95%CI=0.019～0.680，P<0.05)，見(jiàn)圖1。

表3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療效果的影響的回歸分析結(jié)果Tab 3 Results of regression analysis of the effect of laboratory indicators on the therapeutic effect of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

圖1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療效果影響的森林圖Fig 1 Forest plot of the effect of laboratory indicators on the therapeutic effect of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

2.5 血清Hcy、VEGF水平預(yù)測(cè)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的效能分析

將TIA患者入院當(dāng)日的血清Hcy、VEGF水平作為檢驗(yàn)變量，將TIA患者使用藻酸雙酯鈉片治療的效果作為狀態(tài)變量(1=無(wú)效，0=有效)，繪制ROC曲線，見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，TIA患者入院當(dāng)日的血清Hcy、VEGF水平及聯(lián)合預(yù)測(cè)TIA患者經(jīng)藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.753、0.721及0.822，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最高，相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表4。

表4 血清Hcy、VEGF水平預(yù)測(cè)TIA患者經(jīng)藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的效能分析結(jié)果Tab 4 Efficiency analysis results of serum Hcy and VEGF levels for the prediction of ineffective risk of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

圖2 血清Hcy、VEGF水平預(yù)測(cè)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖Fig 2 ROC curve of serum Hcy and VEGF levels for the prediction of ineffective risk of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

2.6 TIA患者血清Hcy、VEGF水平預(yù)測(cè)藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效的決策曲線

以?xún)羰找媛蕿榭v坐標(biāo)，以高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線，見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.0～1.0時(shí)，凈收益率>0，有臨床意義，且高風(fēng)險(xiǎn)閾值越小，凈收益率越大；閾值為0.22～0.58、0.61～0.98時(shí)，聯(lián)合血清Hcy、VEGF水平的預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)TIA患者藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效凈收益率優(yōu)于單純血清Hcy或VEGF水平檢測(cè)。

圖3 TIA患者血清Hcy、VEGF水平預(yù)測(cè)藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效的決策曲線Fig 3 Decision curve of serum Hcy and VEGF levels for the prediction of ineffective risk of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

3 討論

藻酸雙酯鈉片為防治缺血性腦血管疾病的常用藥物，可有效降低血液黏度和血脂水平，擴(kuò)張外周血管，效果顯著，但其治療效果有限，部分患者病情未得到有效控制，療效不理想[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIA患者使用藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，與白志剛等[10]的研究結(jié)果相似。由此可見(jiàn)，分析能夠影響TIA患者藻酸雙酯鈉片治療效果的相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)實(shí)施合理干預(yù)，對(duì)后續(xù)治療的順利進(jìn)行具有重要意義。

血脂異常、動(dòng)脈狹窄等均為T(mén)IA發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。TC、HDL-C是反映機(jī)體血脂情況的主要指標(biāo)，可促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，引起動(dòng)脈粥樣硬化，抑制纖溶功能，促進(jìn)血栓形成，增加TIA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。血液流變學(xué)異常改變也是TIA發(fā)病的重要因素之一，包括HWBV、PV等，當(dāng)血液發(fā)生高凝時(shí)，極易在微血管內(nèi)淤積，并阻塞微血管，從而引發(fā)TIA[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)均可影響藻酸雙酯鈉片的治療效果。但因血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)已作為臨床TIA的治療靶點(diǎn)，單純控制血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)的治療效果仍欠佳。因此，需尋找其他與治療效果有關(guān)的靶點(diǎn)指標(biāo)，以進(jìn)一步提高療效。

Hcy為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，參與自由基形成、凝血機(jī)制等多個(gè)生理病理過(guò)程，是引發(fā)缺血性腦血管疾病的高危因素，包括腦血栓形成和腦梗死[13]。研究結(jié)果顯示，腦梗死后腦細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)可刺激局部組織釋放大量的VEGF，VEGF水平明顯升高[14]。VEGF是血管生成的關(guān)鍵性生物活性因子，已被相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)在腦缺血后再灌注過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同治療效果的TIA患者血清Hcy、VEGF水平呈差異性變化，且經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清Hcy、VEGF水平可影響TIA患者的藻酸雙酯鈉片治療效果。究其原因，Hcy水平持續(xù)性升高，可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣斑塊形成，促使血管狹窄，且患者脂質(zhì)代謝較為紊亂，進(jìn)一步加重病情程度，增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不利于藻酸雙酯鈉片的治療[16-17]。在TIA患者的發(fā)病初期，由于機(jī)體需適應(yīng)缺氧狀態(tài)，繼而啟動(dòng)低氧誘導(dǎo)下游元素基因的轉(zhuǎn)錄，促使大量的VEGF合成釋放，VEGF水平持續(xù)性升高，反映腦缺血程度[18]。由此可見(jiàn)，當(dāng)VEGF水平升高時(shí)，患者機(jī)體的缺血缺氧狀態(tài)越嚴(yán)重，引發(fā)腦組織發(fā)生不可逆損傷，導(dǎo)致TIA患者使用藻酸雙酯鈉片治療無(wú)效[19]。而且，VEGF可增加腦血管內(nèi)斑塊毛細(xì)血管密度，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)一步加重TIA患者的病情，不利于TIA患者的治療[20]。

本研究中，ROC及決策曲線顯示，血清Hcy、VEGF水平對(duì)評(píng)估TIA患者的藻酸雙酯鈉片治療效果具有較高的價(jià)值。說(shuō)明未來(lái)臨床可通過(guò)早期檢測(cè)TIA患者的血清Hcy、VEGF水平，并采取針對(duì)性的干預(yù)措施改善患者的Hcy、VEGF水平，如使用VEGF抑制劑、葉酸等藥物，以進(jìn)一步提高治療效果，改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清Hcy、VEGF水平可影響TIA患者的藻酸雙酯鈉片治療效果，若早期動(dòng)態(tài)檢測(cè)TIA患者的血清Hcy、VEGF水平，并盡早實(shí)施合理干預(yù)，或可提高藻酸雙酯鈉片的治療效果，對(duì)促進(jìn)良性預(yù)后有積極意義。