鄒飛輝，韓 斌，鮑健南，王 健，劉科峰

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 常州 213003

急性缺血性卒中的患者因皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素釋放繼發(fā)血糖升高，應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致高血糖比較常見，即使在非糖尿病患者中也較多見［1］。高血糖已被證明可通過缺血半暗帶中細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重腦損傷，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙甚至衰竭［2］。高血糖還會(huì)損害大腦的自我調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致再灌注損傷和出血性轉(zhuǎn)化［3］。另外，高血糖還與自由基的形成和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活使腦水腫惡化有關(guān)［4］。

有證據(jù)表明急性缺血性卒中后的高血糖對(duì)臨床結(jié)局有不利影響［5］。機(jī)械取栓術(shù)［6］與重組組織型纖溶酶原激活劑（rt?PA）靜脈溶栓［7］相比，有更高的血管再通率，但血管再通后可能會(huì)使更多腦組織遭受再灌注損傷，高血糖對(duì)再灌注后患者的預(yù)后影響可能更加明顯。高血糖對(duì)機(jī)械取栓術(shù)后功能預(yù)后影響仍存有爭議［8-9］。本研究擬在探討入院時(shí)高血糖對(duì)大血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者機(jī)械取栓術(shù)后療效的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

連續(xù)納入2017 年1 月—2019年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科開展急性前循環(huán)大血管閉塞行機(jī)械取栓術(shù)的患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②發(fā)病前mRS＜2 分；③入院NIHSS 評(píng)分≥6 分；④急性起病，經(jīng)頭部CT、CT 血管成像（CTA）或DSA 證實(shí)為顱內(nèi)大血管閉塞；⑤發(fā)病至治療時(shí)間≤6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭部CT或MRI 顯示大面積腦梗死（＞大腦半球1/3）；②既往有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，動(dòng)脈瘤未處理者；③后循環(huán)動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致急性缺血性卒中；④AS?PECT 評(píng)分＜6分；⑤入院時(shí)血糖缺失，＜2.5 mmol/L或＞22.2 mmol/L；⑥造影劑過敏。本研究已獲得常州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療

①疑似急性缺血性卒中大動(dòng)脈閉塞患者入急診室，立即靜脈采血，行血常規(guī)、血生化（包括血糖）及凝血功能等檢查。②急診行頭部CT 或CTA 檢查，排除腦出血，明確為缺血性卒中。③快速啟動(dòng)腦卒中綠色通道流程，符合靜脈溶栓者，簽訂知情同意書，予rt?PA 靜脈溶栓。④對(duì)照血管內(nèi)治療指南［13］，符合機(jī)械取栓無禁忌證者，簽訂知情同意書，啟動(dòng)血管內(nèi)治療流程。⑤首選局麻加鎮(zhèn)靜麻醉，躁動(dòng)無法配合改用全身麻醉。⑥D(zhuǎn)SA 檢查以明確主動(dòng)脈弓型、血管通路、血管閉塞部位、是否為串聯(lián)病變、是否合并有狹窄，評(píng)估側(cè)支循環(huán)及血栓負(fù)荷量等情況。⑦制定取栓策略；選擇支架取栓或抽吸取栓。取栓支架為Solitaire AB 支架（Medtronic 公司，美國），抽吸導(dǎo)管為SOFIA（MicroVention 公司，美國）。⑧取栓失敗補(bǔ)救方案：微導(dǎo)管接觸溶栓、球囊擴(kuò)張、支架置入。⑨mTICI 評(píng)分評(píng)估血管再通情況。⑩Xper?CT 初步評(píng)估術(shù)后顱內(nèi)出血。?常規(guī)入住神經(jīng)重癥病房密切監(jiān)護(hù)，予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、控制血壓等藥物治療。監(jiān)測(cè)微血糖，血糖升高者用胰島素嚴(yán)格控制血糖在6～11 mmol/L 之間。?術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，評(píng)估出血、腦腫脹或腦梗死病灶。術(shù)后72 h 行MRI+MRA 檢查或CTA 檢查，評(píng)估腦梗死的范圍及血管再通情況。對(duì)腦腫脹或腦出血導(dǎo)致顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯的患者，高滲性治療降低顱壓，必要時(shí)行大骨瓣減壓術(shù)。?患者病情穩(wěn)定者出院，功能障礙者行康復(fù)治療。

1.2.2 臨床觀測(cè)指標(biāo)

患者入院后立即靜脈采血，急診行血糖檢測(cè)，血糖＞7.8 mmol/L定義為高血糖［10］，血糖≤7.8 mmol/L為正常血糖。搜集和記錄患者的病史資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料，手術(shù)治療過程，3 個(gè)月時(shí)的隨訪資料。記錄患者既往病史，如高血壓病史、2型糖尿病史、心房顫動(dòng)病史。入院時(shí)進(jìn)行NIHSS 評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能，入院時(shí)的ASPECT 評(píng)分進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。24 h內(nèi)完成糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白細(xì)胞、血小板和凝血酶原時(shí)間檢測(cè)。經(jīng)腦血管造影明確動(dòng)脈閉塞部位，分為頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞、大腦中動(dòng)脈M1 段閉塞、大腦中動(dòng)脈M2 段閉塞和其他部位閉塞。記錄發(fā)病到血管再通的時(shí)間。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：采用3 個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后mRS評(píng)分評(píng)估療效，mRS 0～2 級(jí)定義為預(yù)后良好。次要結(jié)局指標(biāo)：①mTICI 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估術(shù)后即刻的血管再通情況，mTICI 2b～3 級(jí)為有效的血管內(nèi)再通。②記錄癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）［7］的情況，SICH定義為頭顱CT見出血超過梗死體積的30%，有明顯占位效應(yīng)，且在36 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥4分。③記錄3個(gè)月時(shí)的死亡情況。預(yù)后結(jié)果來源于定期門診或電話隨訪。ASPECT 評(píng)分、mTICI 分級(jí)和SICH 等由2位本科室6 年以上工作經(jīng)歷的腦血管病醫(yī)生判讀，并且采用了盲法，結(jié)果不一致時(shí)由另外1 位高年資主任醫(yī)師判讀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

正態(tài)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比描述，采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布變量用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

在單因素和多因素分析中，建立Logistic回歸模型，分析入院時(shí)血糖分別與3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后不良、血管再通、癥狀性顱內(nèi)出血和3 個(gè)月時(shí)死亡的相關(guān)關(guān)系，并對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行調(diào)整，混雜變量為既往文獻(xiàn)［8］中調(diào)整的因素，以及單因素分析時(shí)P<0.05 的因素。既往文獻(xiàn)中調(diào)整的因素有：性別、年齡、基線NIHSS 評(píng)分、血管再通。入院時(shí)血糖分兩組進(jìn)行敏感性分析，建立Logistic 回歸模型，進(jìn)一步比較高血糖組（血糖＞7.8 mmol/L）和低血糖組（血糖≤7.8 mmol/L）與3 個(gè)月時(shí)功能預(yù)后不良、血管再通、癥狀性顱內(nèi)出血和3個(gè)月時(shí)死亡的差異。

建立廣義相加模型（GAM）來分析血糖與3個(gè)月時(shí)預(yù)后不良（mRS 3?6）之間的非線性關(guān)系，并繪制平滑曲線擬合圖。最后，把相關(guān)因素進(jìn)行分層分析，并做交互作用檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析使用R 語言（http：//www.R?project.org，3.4.3 版本）和易侕軟件（www.empowerstats.com，X&Ysolutions，inc.Boston MA）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床數(shù)據(jù)特點(diǎn)

本隊(duì)列研究共有204 例患者進(jìn)行了機(jī)械取栓術(shù)，最終入組150 例。男93 例（62.0%），女57 例（38.0%）；年齡39～92 歲，平均年齡（70.2±10.5）歲。入院時(shí)平均血糖（7.74 ±2.49）mmol/L，入院時(shí)高血糖組（＞7.8 mmol/L）血糖的平均值為（10.55±2.20）mmol/L，入院時(shí)正常血糖組（≤7.8 mmol/L）血糖的平均值為（6.30±0.85）mmol/L。入院高血糖組（＞7.8 mmol/L）患者有51例（34.0%），2型糖尿病病史占31.4%，房顫病史占62.8%，基線NIHSS評(píng)分的中位數(shù)17分（IQR 12～20），從患者發(fā)病到取栓后血管再通中位數(shù)時(shí)間為282.5 min（IQR 255.5～359.8 min）（表1）。

單因素分析結(jié)果：年齡、基線NIHSS 評(píng)分、入院時(shí)低密度脂蛋白膽固醇、凝血酶原時(shí)間、血糖和癥狀性顱內(nèi)出血均是3 個(gè)月時(shí)預(yù)后不良（mRS 3?6）的影響因素（P＜0.05）。其他因素，如既往高血壓史、糖尿病史、房顫病史、性別、入院時(shí)糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白細(xì)胞、血小板、靜脈溶栓、從發(fā)病到血管再通時(shí)間和閉塞部位等因素不是3 個(gè)月時(shí)預(yù)后不良（mRS 3?6）的影響因素（P＞0.05，表2）。

表2 預(yù)后不良的單因素分析

2.2 入院時(shí)血糖和療效、安全性分析

入院時(shí)高血糖組和正常血糖組分別和3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后mRS（0～6 級(jí)）分布情況見圖1。高血糖組和正常血糖組3 個(gè)月時(shí)預(yù)后不良mRS（0?3）有差異（64.7%vs.46.5%，P=0.034）。

圖1 入院時(shí)高血糖組和正常血糖組分別和3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后mRS（0?6）的比較

調(diào)整性別、年齡、基線NIHSS、凝血酶原時(shí)間、低密度脂蛋白膽固醇、顱內(nèi)出血和血管再通混雜因素后，建立入院時(shí)血糖和預(yù)后不良（mRS 3?6）的多變量模型，其結(jié)果：血糖每升高1 mmol/L，3 個(gè)月時(shí)功能預(yù)后不良（mRS 3?6）上升33%（OR=1.33，95%CI：1.08～1.63，P=0.007）；高血糖組（＞7.8 mmol/L）預(yù)后不良（mRS 3?6）風(fēng)險(xiǎn)是正常血糖組（≤7.8 mmol/L）的2.97倍（OR=2.97，95%CI：1.09～8.08，P=0.033）。

調(diào)整相同的混雜因素，建立入院時(shí)血糖和癥狀性顱內(nèi)出血模型，血糖每升高1 mmol/L，癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加24%（OR=1.24，95%CI：1.03～1.50，P=0.021）。高血糖組（＞7.8 mmol/L）的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是正常血糖組（≤7.8 mmol/L）的5.36 倍（OR=5.36，95%CI：1.82～15.77，P=0.002）。入院時(shí)高血糖是3 個(gè)月時(shí)的功能不良（mRS 3?6）和癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而入院時(shí)血糖升高和血管再通、3 個(gè)月死亡無相關(guān)性（分別為：OR=1.55，95%CI：0.97～2.50，P=0.070 和OR=1.02，95%CI：0.88～1.19，P=0.766，表3）。

建立入院血糖和3 個(gè)月時(shí)的預(yù)后不良（mRS 3?6）廣義相加模型（GAM），繪制平滑曲線擬合圖（圖2）。隨著入院血糖的逐步增高，3 個(gè)月時(shí)預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)呈類直線逐步上升，并不存在分段效應(yīng)。

圖2 入院時(shí)血糖和3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后的平滑曲線擬合圖

其他因素包括性別、年齡、既往高血壓病史、糖尿病史、房顫病史、糖化血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板和總膽固醇分別對(duì)入院時(shí)血糖與3 個(gè)月時(shí)的預(yù)后不良（mRS 3?6）進(jìn)行分層分析和交互作用檢驗(yàn)，其中年齡按≤70 歲和＞70 歲分層，糖化血紅蛋白按≤6 mmol/L和＞6 mmol/L分層，白細(xì)胞按＜10×109個(gè)/L和≥10×109個(gè)/L 分層，血小板按＜200×109個(gè)/L 和≥200×109個(gè)/L 分層?？偰懝檀及粗形粩?shù)分為低和高兩組（≤3.76 mmol/L 和＞3.76 mmol/L）進(jìn)行分層分析。交互作用檢驗(yàn)的P均＞0.05（圖3）。

圖3 入院時(shí)血糖和3個(gè)月時(shí)功能不良mRS（3?6）的分層分析和交互作用檢驗(yàn)的森林圖

3 討論

本隊(duì)列研究特點(diǎn)分別對(duì)入院時(shí)的血糖和分組后的血糖與臨床預(yù)后、安全性作了詳細(xì)闡述，并對(duì)入院時(shí)血糖和3 個(gè)月時(shí)功能預(yù)后做了平滑曲線擬合，其他因素做了分層分析，并和血糖做了交互作用檢驗(yàn)。入院時(shí)血糖和3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后無明顯曲線關(guān)系。入院時(shí)血糖和3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后和癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而入院時(shí)血糖水平和血管再通、死亡無相關(guān)性。分層分析結(jié)果表明，各個(gè)因素各層間的入院時(shí)血糖和3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后關(guān)系無顯著差異，血糖和其他因素不存在交互作用。

Goyal 等［11］報(bào)道了231 例大血管閉塞的急性缺血性卒中患者入院時(shí)高血糖是不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加約7%。這與本研究結(jié)論一致。Kim等［12］收集了309例取栓術(shù)的患者，結(jié)果認(rèn)為側(cè)支代償是影響血糖對(duì)功能預(yù)后的因素，較高的血糖水平會(huì)降低具有良好側(cè)支代償?shù)幕颊攉@得良好結(jié)局的可能性，血糖水平每升高10 mg/dL，功能良好率降低19%（OR=0.81，95%CI：0.69～0.95），但對(duì)于側(cè)支代償功能不良的患者，其對(duì)結(jié)局的影響卻不顯著。這提示需要關(guān)注那些具有良好側(cè)支代償?shù)母哐腔颊?，控制血糖可能改善功能預(yù)后。

入院時(shí)血糖對(duì)預(yù)后的影響仍存有爭議。Osei等［8］總結(jié)了487例MR CLEAN 研究的數(shù)據(jù)。平均入院血糖為7.2 mmol/L。接受橋接靜脈溶栓的血管內(nèi)治療的226 例患者中有57 例（25%）為高血糖癥（＞7.8 mmol/L），而僅接受靜脈溶栓組的261例患者中有61 例（23%）為高血糖癥。在接受血管內(nèi)治療組的患者中高血糖癥和入院血糖水平對(duì)3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后（mRS 0?2）的作用均不顯著（分別為P=0.67和P=0.87），癥狀性出血的發(fā)生也不顯著（高血糖癥組P=0.39，入院時(shí)血糖水平P=0.39），所以沒有得出入院時(shí)血糖能改變血管內(nèi)治療效果的結(jié)論?？赡艿脑蛴校孩僭撗芯康娜巳簝H包括前循環(huán)大血管閉塞的患者，排除了后循環(huán)閉塞患者。②血管內(nèi)治療組患者中高血糖癥的比例為25.2%，明顯低于本組研究的34.0%。同樣，Diprose 等［9］研究也認(rèn)為入院時(shí)血糖水平與預(yù)后之間無顯著相關(guān)性（P＞0.05），但HbA1c 水平是機(jī)械取栓術(shù)后預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=0.76，95CI：0.60～0.96，P=0.02）。導(dǎo)致不良結(jié)局的機(jī)制可能不依賴于應(yīng)激性高血糖，慢性高血糖與血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)后患者預(yù)后不良相關(guān)，但該研究沒有調(diào)整混雜因素分析血糖與預(yù)后的相關(guān)關(guān)系。

有趣的是，Saqqur 等［13］報(bào)道了348 例靜脈溶栓的患者，在這組人群中高血糖癥（＞7.7 mmol/L）的患者靜脈溶栓血管再通率低（24.6%vs.39.0%，P<0.001），有更差的臨床預(yù)后（OR=2.22，95%CI：1.20～4.11，P=0.011）。高血糖降低靜脈溶栓血管再通率的主要機(jī)制可能是高血糖與動(dòng)脈粥樣硬化疾病或與纖溶作用有關(guān)［14］，靜脈溶栓較低的血管再通率顯然影響了預(yù)后，血糖對(duì)功能預(yù)后顯然也受此影響。而在血管內(nèi)治療盛行的當(dāng)下，高血糖并不影響血管內(nèi)治療的開通率，這一結(jié)論同樣被本研究證實(shí)。

血糖控制不良的糖尿病患者發(fā)生急性缺血性卒中后的預(yù)后不良？Yao等［15］對(duì)SMART隊(duì)列中2 862例急性缺血性卒中的629 例糖尿病患者進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，在沒有預(yù)先診斷的糖尿病患者中，卒中后血糖升高與功能不良之間存在顯著相關(guān)性，而在糖尿病患者中則沒有。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了缺血性卒中急性期血糖控制的重要性，特別是對(duì)于沒有預(yù)先診斷的糖尿病患者。但Lu 等［16］對(duì)機(jī)械取栓術(shù)的患者進(jìn)行了Meta 分析，與無糖尿病病史的患者相比，有糖尿病病史的患者功能良好的概率顯著降低（OR=0.48，95%CI：0.33～0.71）。本研究認(rèn)為，糖尿病患者（OR=1.73，95%CI：0.92～3.27）和非糖尿病患者（OR=1.24，95%CI：0.99～1.57）的高血糖對(duì)功能預(yù)后的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.270）。

高血糖是否對(duì)支架取栓和抽吸取栓兩種不同取栓方式的預(yù)后有所不同。Huo等［17］報(bào)道了一組由149例接受前循環(huán)大血管閉塞的Solitaire支架取栓術(shù)治療的患者，血管再通率（mTICI 2b?3）達(dá)94.6%，3個(gè)月時(shí)較高的入院血糖或高血糖癥與較差的功能預(yù)后和術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究采用支架和抽吸兩種方式取栓，總的血管再通率為92%，和該研究結(jié)果相近，但本研究并未對(duì)這兩種取栓方式進(jìn)行分析，下一步研究可以針對(duì)該因素進(jìn)行對(duì)比分析。

本研究的局限性包括：①本研究的人群為一組大血管閉塞的急性缺血性卒中行機(jī)械取栓術(shù)的患者，病情比輕型卒中重，且均為機(jī)械取栓的患者，所以研究結(jié)果只適合該人群。②本研究均為前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞的患者，結(jié)論不能外推到后循環(huán)閉塞患者，血糖對(duì)后循環(huán)閉塞患者的影響是下一步研究方向。③血糖對(duì)超時(shí)間窗（發(fā)病>6 h）患者的取栓療效的分析并未闡述。④本研究只開展了入院時(shí)的血糖和臨床預(yù)后結(jié)果的研究，未對(duì)住院期間高血糖治療的效果進(jìn)行研究。

總之，本研究表明，高血糖對(duì)急性前循環(huán)大血管閉塞行機(jī)械取栓術(shù)的患者3個(gè)月時(shí)預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)，并且增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。需要進(jìn)一步研究證實(shí)這一結(jié)論。