鄭百俊 余輝 李鵬 程繼文 郭新奎 田東浩 熊娜 高亞

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科,西安 710004

1991年Reich等[1]報道了世界首例腹腔鏡肝臟楔形切除術(shù)，之后腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic liver resection,LLR)在世界范圍內(nèi)逐漸開展。LLR早期主要用于肝臟邊緣良性腫瘤的切除，隨著外科醫(yī)師對肝臟解剖的深入了解和腹腔鏡技術(shù)的不斷進步，LLR的手術(shù)適應(yīng)證范圍不斷擴大，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于較大范圍的肝切除以及肝臟惡性腫瘤切除。與成人相比，小兒LLR應(yīng)用很少且進展緩慢，近年來西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科探索了LLR的臨床應(yīng)用，初步證實了其可行性與安全性[2-4]。2019年6月起，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院常規(guī)應(yīng)用術(shù)前3D虛擬重建手術(shù)規(guī)劃和術(shù)中吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)熒光導(dǎo)航技術(shù)，并嚴格選擇病例、探索完善手術(shù)技術(shù)，取得了一定成果，現(xiàn)報告如下。

材料與方法

一、臨床資料

以西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2005年11月至2022年3月收治的42例肝臟腫瘤患兒為研究對象，其中前期組(2005年11月至2019年5月手術(shù)病例)25例，后期組(2019年6月至2022年3月手術(shù)病例)17例，兩組均采用腹腔鏡肝切除(laparoscopic liver resection, LLR)治療。本研究獲得西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：001/2022)。

肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)術(shù)前診斷依據(jù)包括血清甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)、影像學(xué)檢查結(jié)果、超聲引導(dǎo)下穿刺活檢結(jié)果。對PRETEXT分期Ⅱ期及以上的HB患兒，術(shù)前根據(jù)其危險度分層參考SIOPEL-4 (International Society of Paediatric Oncology Epithelial Liver Tumour Group)方案給予化療2～4個療程[5-6]。

后期組17例平均手術(shù)年齡21個月 (2～44個月)，其中良性占位3例(肝血管內(nèi)皮瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝間葉錯構(gòu)瘤各1例)，HB 14例(單灶13例，多灶1例)。肝臟占位最長徑平均為6.2 cm(3.2～14.4 cm)。HB的 PRETEXT分期：Ⅰ期 1例、Ⅱ期8例、Ⅲ期5例(其中2例伴肺轉(zhuǎn)移)。13例Ⅱ、Ⅲ期患兒接受以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)前化療2～4個療程，POSTTEXT Ⅰ期 4例、Ⅱ期9例，2例肺轉(zhuǎn)移患兒轉(zhuǎn)移灶均消失。前期組、后期組資料對比見表1，兩組患兒年齡、性別、原發(fā)病及腫瘤最長徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、研究方法

(一)LLR手術(shù)適應(yīng)證與禁忌證

LLR手術(shù)適應(yīng)證包括： ①腫瘤距離第一和第二肝門均≥1 cm、預(yù)定切緣>1 cm、殘肝體積大于標(biāo)準(zhǔn)肝體積25%(化療后殘肝體積大于標(biāo)準(zhǔn)肝體積的30%)的HB； ②最長徑大于5 cm、持續(xù)增大或有癥狀的良性占位或不能排除惡性者。LLR手術(shù)禁忌證包括： ①腫瘤緊貼或侵及門靜脈、肝靜脈及下腔靜脈； ②腹腔嚴重粘連。對存在LLR適應(yīng)證者，選擇LLR或開放手術(shù)由患兒家長決定并簽署知情同意書。

表1 兩組肝臟腫瘤患兒一般資料對比Table 1 Comparison of preoperative data before and after technical improvement of LLR 分組例數(shù)性別(例)男女年齡(x±s,月)原發(fā)病變性質(zhì)(例)良性惡性腫瘤最長徑(x±s,cm)前期組25121322.1±8.226196.9±3.66后期組178921.2±9.013146.2±3.44χ2/t值0.0040.3350.0120.502P值0.9520.7390.9130.618 注 前期組為2005年11月至2019年5月手術(shù)病例,后期組為2019年6月至2022年3月手術(shù)病例

(二)主要技術(shù)改進

手術(shù)步驟參見作者已發(fā)表論文[3-4]。后期組與前期組相比，主要技術(shù)改進包括： ①術(shù)前行增強CT檢查及三維重建，進行個體化虛擬手術(shù)規(guī)劃； ②所有病例應(yīng)用ICG進行術(shù)中導(dǎo)航(圖1)，術(shù)前48～72 h經(jīng)外周靜脈注射ICG 0.3～0.5 mg/kg(正染)或術(shù)中阻斷目標(biāo)肝段血供后經(jīng)外周靜脈注射ICG 0.05～0.1 mg/kg(反染)； ③部分患兒行患側(cè)一級或二級肝蒂Glisson鞘外解剖及阻斷； ④肝實質(zhì)離斷時根據(jù)術(shù)中情況降低中心靜脈壓(2～4 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，如創(chuàng)面滲血明顯則適當(dāng)升高氣腹壓力[7-8]。

圖1 1例肝臟腫瘤患兒腹腔鏡肝左外葉切除手術(shù)照片A：術(shù)前三維CT重建； B:斷肝前ICG正染顯影； C:斷肝中ICG正染顯影； D:術(shù)后腹壁外觀Fig.1 ICG positive staining image of laparoscopic left lateral hepatic lobectomy注 ICG指吲哚菁綠

三、觀察指標(biāo)

主要包括手術(shù)相關(guān)指標(biāo)(手術(shù)時間、出血量、中轉(zhuǎn)手術(shù)情況、HB切緣)、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況(腹腔內(nèi)出血、膽漏)、血生化檢查結(jié)果(肝功能、甲胎蛋白變化情況)、是否再手術(shù)以及術(shù)后隨訪結(jié)果(腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況)。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、治療結(jié)果

共行非解剖性切除2例(S71例，S4a1例)，解剖性切除14例(左外葉1例，左半肝7例，右半肝3例，右后葉3例)，聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associated liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)手術(shù)1例[9]。后期組患兒平均手術(shù)時間234.4 min(70～360 min)，出血量60.7 mL(20～300 mL)，所有腫瘤均無破裂，HB均獲R0切除，平均切緣1.2 cm(0.7～3.0 cm)。術(shù)后1～2 d即可下床活動及進食。ALPPS手術(shù)患兒出現(xiàn)膽漏，經(jīng)引流25 d后自愈。其余患兒術(shù)后2～4 d拔管。圍手術(shù)期無其他并發(fā)癥及再手術(shù)患兒。術(shù)后肝功能恢復(fù)正常平均時間為7 d(5～12 d)，HB術(shù)后平均開始化療時間為12 d(10～16 d)。術(shù)后平均隨訪18個月(1～34個月)，1例術(shù)前伴肺轉(zhuǎn)移的HB患兒術(shù)后14個月出現(xiàn)肺部病變復(fù)發(fā)，無肝臟局部復(fù)發(fā)及其他部位轉(zhuǎn)移，其余患兒均無腫瘤復(fù)發(fā)。與前期資料對比見表2，兩組患兒手術(shù)方式、手術(shù)時間、出血量、中轉(zhuǎn)開放情況、HB切緣和膽漏發(fā)生差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組肝臟腫瘤患兒手術(shù)資料及并發(fā)癥對比 Table 2 Comparison of operative data and complications before and after technical improvement of LLR 分組例數(shù)手術(shù)方式(例)不規(guī)則解剖性ICG應(yīng)用(例)手術(shù)時間(x±s,min)出血量(x±s,mL)中轉(zhuǎn)手術(shù)(例)HB切緣(x±s,cm)膽漏(例)前期組257180246.5±54.3875.4±30.0521.0±0.314后期組1721517234.4±56.2260.7±36.4411.2±0.371χ2/t值0.767-0.6981.4280.0001.8970.295P值0.381-0.4890.1611.0000.0650.611 注 前期組為2005年11月至2019年5月手術(shù)病例,后期組為2019年6月至2022年3月手術(shù)病例;ICG指吲哚菁綠;HB指肝母細胞瘤

二、特殊病例介紹

1例腫瘤最小的患兒因癲癇住院檢查發(fā)現(xiàn)左內(nèi)葉上段肝臟腫瘤3.2 cm×2.0 cm，血AFP 996.2 ng/mL，診斷為HB(PRETEXT Ⅰ期)，術(shù)中用腹腔鏡下血管阻斷夾行左側(cè)肝蒂Glisson鞘外暫時性阻斷，在正染ICG熒光引導(dǎo)下順利完成S4a腫瘤非解剖性R0切除，手術(shù)時間70 min，術(shù)中出血20 mL。1例就診時肝臟腫瘤大小為12.2 cm×9.5 cm×8.8 cm，呈不均質(zhì)實性，伴雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，血AFP>121 000 ng/mL，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢為HB，術(shù)前化療4個療程(3個療程順鉑/順鉑-表柔比星聯(lián)合1個療程異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)后肺部病變消失，腫瘤大小4.0 cm×2.5 cm×2.5 cm，位于S7，血AFP 329.2 ng/mL，經(jīng)Pringle法阻斷第一肝門+正染ICG熒光引導(dǎo)下順利切除腫瘤，隨訪至今已31個月，患兒生長發(fā)育正常。

ALPPS手術(shù)患兒就診時腫瘤大小為13.7 cm×8.9 cm×14.4 cm，三維重建顯示腫瘤與肝臟大血管位置關(guān)系不明，預(yù)估完整切除腫瘤后FLR/TLV小于20%。兩期手術(shù)均在腹腔鏡下完成，Ⅰ期行門靜脈右支結(jié)扎+部分肝實質(zhì)分割術(shù)，手術(shù)時間180 min，圍手術(shù)期未輸血，術(shù)后殘肝容積增長率為78.2%；Ⅱ期在ICG引導(dǎo)下完整切除右三葉，手術(shù)時間360 min，輸血600 mL，術(shù)后12 d肝功能恢復(fù)正常。術(shù)后出現(xiàn)膽漏，最大引流量175 mL/d，經(jīng)引流后自愈。術(shù)后病理報告為肝間葉錯構(gòu)瘤，目前恢復(fù)良好。

本組肝右后葉切除共3例，均在Rouviere’s溝內(nèi)解剖右后肝蒂，行Glisson鞘外阻斷+反染ICG熒光引導(dǎo)下完成手術(shù)[8]。1例右半肝切除患兒因第一肝門處理困難、手術(shù)進展緩慢而中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。

討 論

LLR治療肝臟良性疾病的安全性和有效性已經(jīng)得到確認。2008年第1屆國際腹腔鏡肝切除的Louisville Statement推薦：位于肝臟外緣(即S2、S3、S4b、S5、S6)直徑小于5 cm的單發(fā)病灶，以及左外葉切除是LLR初級手術(shù)適應(yīng)證[10]。之后，2014年第2屆國際腹腔鏡肝切除Morioka共識指出：超過3個肝段切除(如左半肝、右半肝、左三葉切除)手術(shù)，以及后上段、左內(nèi)葉上段、中肝、尾葉切除屬特殊或困難部位手術(shù)，建議由經(jīng)驗豐富肝臟中心實施[11]。隨著手術(shù)經(jīng)驗的積累和技術(shù)的進步，LLR對惡性腫瘤的根治效果逐漸顯現(xiàn)，除創(chuàng)傷小、出血少、住院時間短的優(yōu)點外，在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、原發(fā)性肝癌根治切除效果上，五年存活率與開放手術(shù)接近或相似；手術(shù)技術(shù)從手輔助腔鏡逐漸發(fā)展到完全腹腔鏡，再由完全腹腔鏡發(fā)展到機器人，重大手術(shù)比例從10%以下上升到20%，手術(shù)適應(yīng)證從病灶切除發(fā)展到供肝切取(左外葉、左葉、右葉)。隨著精準(zhǔn)肝切除理念的引入，3D重建虛擬手術(shù)規(guī)劃、術(shù)中超聲、ICG實時導(dǎo)航技術(shù)逐漸應(yīng)用，以肝蒂、肝靜脈為基礎(chǔ)的微創(chuàng)肝葉(sectionectomy)/肝段(segmentectomy)切除得以實現(xiàn)。

由于肝臟管道變異多且復(fù)雜，小兒肝臟腫瘤以巨塊型(直徑大于5 cm)居多，加之腹腔空間小，腹腔鏡下止血困難、出現(xiàn)大出血風(fēng)險較高等因素,使LLR在兒童群體中開展緩慢。本研究團隊和Veenstra等[12]、Kwon等[13]及Wang等[14]的研究結(jié)果均顯示了小兒LLR的安全性，LLR可以滿足腫瘤根治性切除規(guī)范要求：整塊切除、切緣陰性、避免術(shù)中瘤體破裂/溢出、淋巴結(jié)切取活檢、保留足夠肝實質(zhì)。為了提高手術(shù)切除率、減少術(shù)中瘤體破裂、增加殘余肝體積，我們進行了常規(guī)術(shù)前化療，以達到腫瘤降級并降低手術(shù)風(fēng)險的目的。

HB根治性切除適用于腫瘤預(yù)定切緣距離第一和第二肝門重要管道≥1 cm的患兒。小兒肝切除的殘肝體積應(yīng)達到標(biāo)準(zhǔn)肝體積的25%～30%(化療后應(yīng)大于標(biāo)準(zhǔn)肝體積的30%)。由于HB患兒就診時中晚期患兒比例多達70%，HB生物學(xué)行為較肝細胞肝癌好，如果選擇預(yù)設(shè)切緣≥1 cm，可能使相當(dāng)一部分患兒喪失根治手術(shù)機會(轉(zhuǎn)而行肝移植)。因此，如何把握根治性切除率、盡可能多保留肝實質(zhì)需要個性化評估。近年來，我們對需肝切除術(shù)的患兒在術(shù)前常規(guī)行增強CT檢查及三維重建，了解腫瘤的大小、位置及其與周圍血管、膽管的立體解剖關(guān)系，評估可切除性并進行虛擬手術(shù)規(guī)劃。我們認為，手術(shù)規(guī)劃應(yīng)以獲得根治性切除為首要目的；如擴大手術(shù)范圍不能增加根治的可能性，或可能出現(xiàn)殘肝體積不足時，應(yīng)選擇基于門靜脈供血和肝靜脈引流為基礎(chǔ)的肝葉(sectionectomy)/肝段(segmentectomy)切除，或采用ALPPS技術(shù)，術(shù)中根據(jù)腫瘤的位置、大小和相鄰空間解剖位置關(guān)系，結(jié)合ICG熒光導(dǎo)航，確定并保持正確的斷肝線/面；缺血線和腫瘤熒光邊界不一時，應(yīng)考慮ICG熒光反染或術(shù)中超聲輔助。本組大部分病例采用正染法，術(shù)前48 h經(jīng)周圍靜脈注射ICG，術(shù)中根據(jù)腫瘤組織內(nèi)殘留的熒光和缺血線確定肝表面切線，切開肝實質(zhì)后依熒光和肝內(nèi)主要管道走向引導(dǎo)斷肝，標(biāo)本切除后再次檢查斷面，確認有無腫瘤殘存，證實了ICG術(shù)中導(dǎo)航在保證腫瘤R0切除方面的優(yōu)勢。

術(shù)中出血是LLR面臨的主要挑戰(zhàn)，也是中轉(zhuǎn)手術(shù)的首要原因。目前我們常規(guī)預(yù)留Pringle阻斷帶，采用Pringle法阻斷；右前葉、右后葉、右半肝切除采用Glisson鞘外解剖二級肝蒂，于肝實質(zhì)內(nèi)分別離斷。如腫瘤距肝門較近，選擇Pringle法阻斷入肝血流，劈開肝實質(zhì)淺面顯露肝蒂并解剖出適當(dāng)長度；如巨大右肝腫瘤或肝門部腫瘤妨礙顯露，則選擇前入路結(jié)合尾路手術(shù)。左右半肝切除時，斷面上會遇到較大脈管，改為與管道平行方向?qū)⑵溆坞x出適當(dāng)長度，明辨確認肝中靜脈關(guān)系后再作處理。在保證循環(huán)穩(wěn)定的前提下可降低中心靜脈壓，創(chuàng)面滲血明顯時可適當(dāng)升高氣腹壓力。在肝實質(zhì)離斷即將完成時游離出肝左/肝右靜脈根部，采用hem-o-lock或Endo-GIA離斷。

本研究中后期組和前期組相比，手術(shù)時間、出血量、術(shù)中中轉(zhuǎn)、HB切緣和膽漏發(fā)生差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[3-4]。但前期組的4例膽漏患兒中，有1例嚴重膽漏患兒共住院4次，總住院時間達11個月，經(jīng)歷3次手術(shù)治愈。后期組發(fā)生膽漏1例，經(jīng)引流后治愈，一定程度上體現(xiàn)出技術(shù)改進后的優(yōu)勢，但仍需大樣本研究進一步證實。

我們認為，嚴格把握手術(shù)適應(yīng)證、術(shù)前通過三維重建掌握肝臟腫瘤的空間解剖關(guān)系、術(shù)中采用合理的手術(shù)入路并應(yīng)用吲哚菁綠導(dǎo)航可有效減少小兒LLR的并發(fā)癥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明論文設(shè)計調(diào)查為高亞、鄭百俊、李鵬，數(shù)據(jù)收集與統(tǒng)計分析為余輝、程繼文、田東浩、熊娜，論文結(jié)果撰寫為鄭百俊、郭新奎、田東浩，論文討論分析為高亞、鄭百俊