亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        N-甲基帕羅西汀脫N-甲基的催化劑研究

        2022-08-08 12:51:08涂廖波于敬敬
        浙江化工 2022年7期
        關(guān)鍵詞:汀的親核帕羅西

        劉 斌,章 婷,涂廖波,于敬敬

        (浙江尖峰藥業(yè)有限公司,浙江 金華 321000)

        N-甲基帕羅西?。∟-methylparoxetine,NMPA),化學名為(3S,4R)-1-甲基-3-[(3,4-(甲二氧基)苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶,是合成鹽酸帕羅西?。?-羥色胺再攝取抑制劑,治療抑郁癥[1])的關(guān)鍵中間體。目前,有多篇文獻報道了以N-烷基帕羅西汀為關(guān)鍵中間體合成鹽酸帕羅西汀,也有相關(guān)文獻報道了以N-烷基哌啶衍生物為中間體合成鹽酸帕羅西汀。在合成鹽酸帕羅西汀過程中,以N-烷基帕羅西汀或N-烷基哌啶衍生物為原料脫除N-烷基是制備鹽酸帕羅西汀的關(guān)鍵步驟。其中,Yu[2]報道了以N-芐基帕羅西汀為關(guān)鍵中間體,在H2、5% Pd/C 催化下,脫除N-芐基合成鹽酸帕羅西汀。Krische[3]以芳基烯酮為中間體,在NaBH4,CeCl3·7H2O 催化下,脫除N-烷基合成鹽酸帕羅西汀。國內(nèi)相關(guān)文獻分別報道了以NaHCO3[4]、三丁胺[5]、三乙胺[6~8]、三乙胺與鹽酸三甲胺[9]、N,N 二異丙基乙胺[10]等催化N-烷基衍生物脫除N-烷基合成鹽酸帕羅西汀關(guān)鍵中間體。在以上催化劑作用下,原料不能完全轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物,而且相應增加了純化處理步驟。因此,有必要對N-烷基衍生物脫除N-烷基的反應進行進一步研究。

        在文獻[11]的基礎上,綜合文獻[4-10]報道的脫除N-烷基的各種催化劑,本研究分別以三乙胺(triethylamine,TEA)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine,DIEA)為催化劑,NMPA 為原料,與氯甲酸苯酯反應,制備鹽酸帕羅西汀,鹽酸帕羅西汀的合成路線見Scheme 1。

        Scheme 1 鹽酸帕羅西汀的合成路線

        1 實驗部分

        稱取20.13 g(0.05824 mol)N-甲基帕羅西汀、360.42 g 甲苯,加入三口燒瓶中,攪拌至溶液澄清,加入5.89 g(0.05824 mol)三乙胺或7.53 g(0.05824 mol)N,N-二異丙基乙胺,緩慢滴加45.21 g(0.4166 mol)氯甲酸苯酯,升溫回流6 h,TCL 檢測(V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1)。反應完成后,加入200 mL×2 水,靜置,將水和油相分離,得到有機相,濃縮干,加入720 mL 70%的乙醇溶液,溶解,再加入70.23 g 氫氧化鉀,升溫回流20 h。濃縮,再加入360 mL 甲苯溶解,用200 mL×5 水洗滌,得到鹽酸帕羅西汀的甲苯溶液。用活性炭脫色,滴加濃鹽酸析出晶體,過濾,得鹽酸帕羅西汀粗品。將鹽酸帕羅西汀粗品投入到異丙醇中重結(jié)晶,得17.03 g鹽酸帕羅西汀,收率為78%,HPLC 純度為98.2%。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 TEA 用量對催化NMPA 脫除N-甲基的影響

        NMPA 與TEA 的摩爾比對取代反應的影響,見表1。

        表1 NMPA 與TEA 的摩爾比對取代反應的影響

        由表1 可知,隨著TEA 用量的增加,NMPA轉(zhuǎn)化率變化不明顯,鹽酸帕羅西汀的收率基本保持穩(wěn)定,且反應溶液中NMPA 未完全轉(zhuǎn)化。NMPA與TEA 摩爾比從1:1.0 到1:1.6,NMPA 的轉(zhuǎn)化率基本穩(wěn)定在88%~89%之間,鹽酸帕羅西汀的收率基本穩(wěn)定在78%~81%之間。因此,TEA 對NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀有一定的催化作用,但并未達到理想效果。

        2.2 DIEA 用量對催化NMPA 脫除N-甲基制備帕羅西汀的影響

        NMPA 與DIEA 的摩爾比對取代反應的影響見表2。

        表2 NMPA 與DIEA 的摩爾比對取代反應的影響

        由表2 可知,DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀效果較佳。當NMPA 與DIEA的摩爾比為1:1.0 時,NMPA 的轉(zhuǎn)化率為100%,鹽酸帕羅西汀的收率為94%;當NMPA 與DIEA 的摩爾比為1:0.8 時,溶液中仍有部分NMPA 未轉(zhuǎn)化,NMPA 的轉(zhuǎn)化率為91%,鹽酸帕羅西汀收率為82%。因此,選擇n(NMPA):n(DIEA)=1:1.0 作為NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀的摩爾比,并且后處理過程減少了除NMPA 操作,簡化了工藝路線。

        2.3 DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西的穩(wěn)定性

        DIEA 對取代反應穩(wěn)定性的影響見表3 。

        表3 DIEA 對取代反應穩(wěn)定性的影響

        由表3 可知,在7 次穩(wěn)定性實驗過程中,DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應穩(wěn)定,NMPA的轉(zhuǎn)化率為100%,鹽酸帕羅西汀收率較高,達91%~ 95%。因此,DIEA 是催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀較為理想的催化劑。

        2.4 DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應機理

        DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應機理見Scheme 2。

        由Scheme 2 可知,DIEA 與TEA 催化NMPA脫除N-甲基反應為親核取代反應,即氨與酰氯的縮合反應。NMPA 上叔氨基親核進攻氯甲酸苯酯上的羰基碳,得過渡態(tài)季銨鹽5。由于氯離子親核作用較弱,不能親核進攻季胺鹽上的甲基使其離去,因此,親核性較強的、位阻較大的有機堿,親核進攻5 上的N-甲基,生成2 與季銨鹽(Nu-CH3)。

        Scheme 2 DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應機理

        3 結(jié)論

        DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀,NMPA 的轉(zhuǎn)化率為100%,鹽酸帕羅西汀的收率達91%~95%。與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀相比,選擇DIEA 作催化劑的合成路線較佳。經(jīng)過穩(wěn)定性實驗考察,DIEA催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀收率更高,且制備工藝穩(wěn)定,可以應用于工業(yè)生產(chǎn)。

        猜你喜歡
        汀的親核帕羅西
        有機化學微課設計思路探討——以雙分子親核取代反應為例
        云南化工(2021年9期)2021-12-21 07:44:20
        抗抑郁藥帕羅西汀或可用于治療骨關(guān)節(jié)炎
        中老年保健(2021年5期)2021-12-02 15:48:21
        對急性心肌梗死患者施行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)前為其應用負荷劑量阿托伐他汀的效果分析
        電針聯(lián)合帕羅西汀治療創(chuàng)傷后應激障礙療效觀察
        地西泮聯(lián)合帕羅西汀預防緊張型頭痛的臨床應用
        A 3-fold Interpenetrated lvt Cd(II) Network Constructed from 4-[(3-pyridyl)methylamino]benzoate Acid①
        有關(guān)親核取代反應和β—消去反應的教學思考
        帕羅西汀聯(lián)合護理干預治療成人抑郁癥28例
        克里斯汀的情報
        答案
        91精品国产丝袜在线拍| 久久综合九色欧美综合狠狠| 国产精品毛片无遮挡| 亲子乱aⅴ一区二区三区下载| 亚洲国产成人手机在线电影| 国产自拍伦理在线观看| 久久久亚洲熟妇熟女av| 久久久老熟女一区二区三区| 久久香蕉国产线看观看网| 视频女同久久久一区二区三区| 精品国产乱子伦一区二区三| 久久久久88色偷偷| 久久久精品2019免费观看| 精品人妻少妇一区二区中文字幕| 国产白浆大屁股精品视频拍| 亚洲码欧美码一区二区三区| 国产麻豆精品久久一二三| 午夜无码一区二区三区在线| 国产三级精品三级在线| 国产精品沙发午睡系列| 国产av人人夜夜澡人人爽麻豆| 中文字幕一区二区三区四区在线| 久久亚洲av熟女国产| 国产午夜免费高清久久影院| 无码少妇一区二区三区| 黄 色 成 年 人 网 站免费| 漂亮人妻出轨中文字幕| 久久精品中文字幕大胸| 一级毛片60分钟在线播放| 丝袜美女美腿一区二区| 国产一品二品三品精品在线| 亚洲av无码专区电影在线观看| 亚洲一区二区三区在线观看播放| 青青久久精品一本一区人人| 无码人妻丰满熟妇区bbbbxxxx | 国产人妖网站在线视频| 闺蜜张开腿让我爽了一夜| 亚洲中文欧美日韩在线人| av人妻在线一区二区三区| 欧美人与禽2o2o性论交| 亚洲综合无码|