侯忠衡， 張 磊， 王 祁， 王 凱， 朱曉黎， 倪才方

TACE 是治療中晚期肝癌最常用的方法，國內(nèi)外大多數(shù)指南推薦其用于肝癌中晚期患者的治療［1-3］。 中晚期肝癌的較大異質(zhì)性，導(dǎo)致肝癌患者的預(yù)后差異較大，臨床上仍缺乏準(zhǔn)確、簡單地預(yù)測肝癌患者預(yù)后的生物標(biāo)記物［4-5］。血清前白蛋白可能是一種潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物， 因其不僅可以反映肝臟營養(yǎng)狀況， 而且可以通過影響機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展［6］。 研究表明，術(shù)前血清前白蛋白水平與惡性腫瘤的預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)［7］。近年研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清前白蛋白水平與肝癌外科手術(shù)術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后及復(fù)發(fā)有關(guān)［8］。 本研究探討術(shù)前血清白蛋白水平與肝癌患者TACE 術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2007 年1 月1 日至2018 年12 月31 日在3 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受單純TACE 治療無法切除的肝癌患者的臨床資料。 本研究通過3 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。 肝癌的診斷根據(jù)歐洲肝病研究協(xié)會（EASL）和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。

本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)國內(nèi)外臨床指南， 同時(shí)排除其他影響血清前白蛋白的疾病，如心血管疾病、呼吸道感染、自身免疫性疾病等。

1.2 前白蛋白含量的測定

在TACE 前測定血清前白蛋白及血常規(guī)和生化、腫瘤指標(biāo)。 3 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)前白蛋白正常參考范圍為170～400 mg/L 且檢測標(biāo)準(zhǔn)一致，因此范圍下限被用作臨界值。 低于170 mg/L 為低水平組，高于170 mg/L為正常組，正常組未見超過上限者。

1.3 TACE 操作

所有患者均采用傳統(tǒng)TACE 治療， 即經(jīng)皮將導(dǎo)管超選擇插管至肝癌的供血?jiǎng)用}內(nèi)，先采用帶有化療藥物的碘油乳劑對肝癌供血?jiǎng)用}末梢進(jìn)行栓塞，然后用明膠海綿、空白微球和聚乙烯醇等顆粒栓塞劑加強(qiáng)栓塞效果。 根據(jù)腫瘤的分布及肝功能儲備情況，使用2.7 F 的微導(dǎo)管（Terumo，日本）盡可能超選至腫瘤供血?jiǎng)用}。 將表阿霉素10～50 mg 或奧沙利鉑100～200 mg 與碘油2～20 mL 充分混合后緩慢注入腫瘤供血?jiǎng)用}，再以明膠海綿顆粒（15～350 μm或350～560 μm）栓塞至明膠海綿顆粒完全停滯至導(dǎo)管尖端， 透視下觀察到腫瘤區(qū)域碘油沉積良好、瘤周出現(xiàn)門靜脈小分支影為界。評估術(shù)后肝癌局部療效， 若影像結(jié)果顯示肝癌進(jìn)展或新發(fā)則需要繼續(xù)進(jìn)行TACE 治療［9］。

1.4 隨訪及復(fù)查

研究的主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）。 以首次TACE 手術(shù)當(dāng)天為觀察起點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2019 年12 月31 日。 疾病進(jìn)展根據(jù)改良的實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），TACE 術(shù)后1 個(gè)月行增強(qiáng)CT 或者M(jìn)RI 復(fù)查， 之后2～3 個(gè)月復(fù)查。 根據(jù)影像學(xué)的評價(jià)、患者的一般情況及肝腎功能決定是否再次行TACE 治療。如果患者不適合后續(xù)的TACE 治療，則給予最佳的支持治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 分類變量以頻數(shù)表示，連續(xù)變量以x±s 表示。 χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較血清前白蛋白減少或正?；颊叩牟町?。用Spearman 相關(guān)分析確認(rèn)術(shù)前Alb 水平與術(shù)前血清前白蛋白水平的關(guān)系。 通過Kaplan-Meier 繪制生存曲線，并通過雙側(cè)log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 使用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析， 從而確定與OS 及PFS 相關(guān)的預(yù)后因素。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

共納入768 例肝癌患者。 總體中位隨訪時(shí)間為39.6 個(gè)月（95%CI：35.1～44.0 個(gè)月）。 總體OS 為18.5 個(gè)月（95%CI：17.6～19.4 個(gè)月），總體PFS 為9.4 個(gè)月（95%CI：8.5～10.4）。501 例患者為低Alb 水平組，267 例患者為正常水平組，2 組患者基線特征比較見表1。

術(shù)前血清前白蛋白水平與患者是否肝硬化、乙肝病史、有無腹水、腫瘤大小和數(shù)目、Child-Pugh 分級、BCLC 分期、ECOG/PS 評分、有無肝內(nèi)血管侵犯、腫瘤位置、甲胎蛋白水平、AST、ALT、總膽紅素、血清白蛋白水平顯著相關(guān)。 而與患者的年齡和性別無關(guān)。 Spearman 相關(guān)分析顯示術(shù)前Alb 與術(shù)前血清前白蛋白呈中等相關(guān)（R=0.452，P＜0.01），見圖1。

2.2 兩組OS 和PFS 的比較

正常血清前白蛋白水平組和低血清前白蛋白的OS 及PFS 的K-M 曲線示，兩組之間的OS 及PFS均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。正常血清前白蛋白水平組和低血清前白蛋白水平組的OS 分別為（21.6±1.3）個(gè)月（95%CI：19.1～24.1 個(gè)月）、（16.4±0.6）個(gè)月（95%CI：15.3～17.5 個(gè)月），1 年、3 年、5 年總體生存率分別為87.6%、33.8%、22.1%和64.7%、15.0%、5.1%。 正常血清前白蛋白水平組和低血清前白蛋白水平組的PFS 分別為（13.5±0.5）個(gè)月（95%CI：8.6～10.4）、（7.6±0.4） 個(gè)月 （95%CI：6.8～8.4 個(gè)月），1年、3 年、5 年無進(jìn)展生存率分別為56.0%、14.5%、6.2%和31.8%、7.0%、1.9%。

表1 2 組患者基線特征比較（例）

圖1 術(shù)前血清白蛋白與白蛋白水平的散點(diǎn)圖

TACE 術(shù)后OS 及PFS 預(yù)后因素的單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果見表2 和表3。 在多因素分析中，術(shù)前血清前白蛋白水平OS 及PFS 的HR分別為1.490（95%CI：1.231～1.805，P＜0.01）和1.394（95%CI：1.174～1.656，P＜0.01）。 盡管術(shù)前血清白蛋白水平在單因素分析中與OS 顯著相關(guān)（HR：1.253，95%CI：1.049～1.497，P=0.013），但是在Cox 多因素回歸分析中卻不是OS 的獨(dú)立預(yù)測因子（P=0.698）， 且術(shù)前白蛋白在單因素分析中與PFS并不顯著相關(guān)（P=0.233）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清前白蛋白水平與不可切除肝癌患者術(shù)前是否肝硬化、乙肝病史、有無腹水、腫瘤大小和數(shù)目、Child-Pugh 分級、BCLC 分期、ECOG/PS 評分、有無肝內(nèi)血管侵犯、腫瘤分布、甲胎蛋白水平、AST、ALT、總膽紅素、血清白蛋白水平相關(guān)，這一結(jié)果與之前的研究基本一致［10］，說明血清前白蛋白水平能夠反映患者肝功能水平及營養(yǎng)狀況。 本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清前白蛋白是OS 及PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 正常血清前白蛋白水平組的OS 及PFS 顯著優(yōu)于低血清前白蛋白水平組， 可以推斷術(shù)前血清前白蛋白對于不可切除肝癌患者TACE 術(shù)后預(yù)后是有價(jià)值的。 本研究的OS 為18.5 個(gè)月，Lencioni 等［11］納入10 108 例 肝 癌 患 者 的meta 分 析顯示TACE 治療肝癌患者的中位OS 為19.4 個(gè)月，與本研究基本相近。

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析預(yù)測肝細(xì)胞癌TACE 術(shù)后患者的OS

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析預(yù)測肝細(xì)胞癌TACE 術(shù)后患者的PFS

盡管血清白蛋白比前白蛋白更常用于臨床實(shí)踐， 且研究表明其與肝癌TACE 術(shù)后的預(yù)后相關(guān)，但往往需要和其他指標(biāo)聯(lián)合使用，如Child-Pugh 分級、HAP 評分模型、ALBI 評分等［12-15］。雖然兩者都可以用來反應(yīng)全身營養(yǎng)狀況和肝臟的合成功能，但是在評估全身營養(yǎng)狀況和肝臟合成功能方面前白蛋白比白蛋白有著更好的敏感性和專一性［16］。 此外，血清白蛋白水平不穩(wěn)定，受到輸血、飲食、治療等的影響較大； 而對血清前白蛋白水平基本無影響，且其下降水平高低與肝細(xì)胞損傷程度相一致［17］。 本研究，通過Spearman 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清前白蛋白水平與術(shù)前白蛋白水平成中等相關(guān)且術(shù)前血清前白蛋白是肝癌TACE 術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。與白蛋白19～21 d 的半衰期相比， 血清前白蛋白的半衰期僅為約1.9 d［18］。因此，測定術(shù)前血清前白蛋白可以預(yù)測早期肝功能損傷及預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清前白蛋白水平與肝癌外科手術(shù)術(shù)后及其他一些腫瘤的遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)［19-20］。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)， 血清前白蛋白水平正常組肝癌患者的OS 明顯好于低水平組（P＜0.01），術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)情況明顯好于低水平組（P＜0.01）［10］。Qiao等［21］納入3 470 例患者的meta 分析顯示低preAlb水平與肝癌患者較差的OS 顯著相關(guān)（HR=1.83，95%CI：1.46～2.30，P＜0.01），同時(shí)術(shù)前低血清前白蛋白水平是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（HR=1.47，95%CI：1.01～2.14；P＜0.045）。 Wen 等［22］將總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、術(shù)前血清前白蛋白作為參數(shù)， 對傳統(tǒng)Child-Pugh 評分進(jìn)行改良， 該改良Child-Pugh 評分對于肝癌術(shù)后的OS 有更好的預(yù)測準(zhǔn)確性。

此外，除術(shù)前血清前白蛋白外，本研究也發(fā)現(xiàn)有無乙肝病史、腫瘤大小及數(shù)目、ECOG/PS、巴塞羅那分期、 肝內(nèi)血管侵犯、AFP 水平、TACE 次數(shù)與不可切除肝癌的OS 顯著相關(guān)；同時(shí)，是否肝硬化、有無乙肝病史、腫瘤大小、ECOG/PS、巴塞羅那分期、腫瘤位置、肝內(nèi)血管侵犯、AST、TACE 次數(shù)與不可切除肝癌的PFS 顯著相關(guān)。 這與之前的研究結(jié)果基本一致［9，23］。

本研究尚存在一些局限性：首先，是回顧性研究； 其次， 沒有研究前白蛋白和OS 之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，將其分為高、中、低水平組；再次，未將行（Drug-eluting）DEB-TACE 術(shù)的肝癌患者納入研究；最后，未將其他一些炎癥和營養(yǎng)因素如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、 血小板與淋巴細(xì)胞比值納入研究。 未來將繼續(xù)研究多種預(yù)后因素并建立肝癌預(yù)后模型。

綜上，術(shù)前低血清前白蛋白水平與不可切除肝癌患者TACE 遠(yuǎn)期不良預(yù)后相關(guān)。