胡天鵬， 沈 婕， 邵夢麟， 丁恩慈

肺癌是全球病死率最高、發(fā)病率居第2 位的惡性腫瘤，同時也是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤［1-2］。 多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)肺癌時已是中晚期，喪失了手術(shù)治療的機會。 近年來，125I 粒子植入（radioactive iodine-125 seed implantation，RISI）為中晚期惡性腫瘤患者提供了另一種臨床有效的治療方法，對肺部局灶性腫瘤病灶具有一定的控制作用［3］。 隨著分子影像學(xué)的快速發(fā)展，PET-CT 能夠顯示分子水平的全身代謝信息及腫瘤的形態(tài)特征， 但對PET-CT 半定量代謝參數(shù)與肺癌患者RISI 術(shù)后短期療效的相關(guān)性研究鮮見報道。 本研究回顧性分析49 例肺癌患者RISI 術(shù)前18F-FDG PET-CT 代謝相關(guān)參數(shù)與術(shù)后短期療效的關(guān)系，為預(yù)測RISI 術(shù)后短期療效提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析天津市第一中心醫(yī)院自2016 年1 月至2018 年12 月接受RISI 治療肺癌患者的臨床資料。 納入標準：①細胞學(xué)、組織病理學(xué)等確診為非小細胞肺癌，且病灶位于胸部；②粒子植入治療前1 周內(nèi)行PET/CT 掃描；③預(yù)計生存期＞6 個月；④不能耐受手術(shù)治療及放療者；⑤病例資料完整，且能提供隨訪資料。 排除標準：①合并嚴重心、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病、嚴重肺功能障礙及其他惡性腫瘤；②無術(shù)后1、3、6 個月CT 及相關(guān)影像資料； ③第2次粒子治療距第1 次治療時間間隔小于6 個月。 本研究共納入符合標準的非小細胞肺癌患者49 例，共49 個病灶。 患者中，男33 例，女16 例，年齡為（67.0±10.2）歲，范圍為49～92 歲。 按病理分類： 肺腺癌25 例，鱗癌24 例。 按腫瘤分期：T1、T2、T3、T4期分別為4、3、15、27 例。 所有患者均接受含鉑類的兩藥一線化療方案。

1.2 18F-FDG PET-CT 檢查方法

檢查當(dāng)日患者禁食4～6 h。 檢查前結(jié)合血糖水平及體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG。 安靜狀態(tài)下等待40～60 min 后，先行螺旋CT 掃描，后行PET 掃描（采集7～8 個床位，2.5 min／床位）， 掃描范圍自顱頂至股骨上段。 采集結(jié)束后應(yīng)用CT 數(shù)據(jù)進行衰減校正，迭代法重建，數(shù)據(jù)傳至工作站行圖像處理。 根據(jù)病灶的部位、大小、形態(tài)學(xué)特征、示蹤劑的濃聚程度和范圍做出影像學(xué)診斷［4］，并勾畫出目標病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），工作站根據(jù)ROI自動算出病灶的病灶區(qū)域最大攝取值（SUVmax）、病灶區(qū)域平均攝取值（SUVmean）及小區(qū)域的SUV平均值的最大值（SUVpeak），其中SUVpeak 是以SUVmax 為中心的1 cm3體積內(nèi)的SUV 均值。 同時以閾值為2.5提取病灶的腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）［5］，病變糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）=SUVmean×MTV（cm3）。

1.3 粒子植入方法

使用GE revolution 多層螺旋CT 機、Pinpoint 立體定位激光系統(tǒng)、18 G 穿刺針。125I 粒子為北京原子高科有限公司提供， 外形為圓柱形鈦合金封裝體，長度為4. 5 mm，直徑為0. 8 mm，半衰期為59. 6 d，放射性活度為0. 7～0. 9 mCi。

術(shù)前所有患者先行薄層CT 掃描， 必要時加做增強掃描，將獲得圖像傳送到計算機定位治療計劃系統(tǒng)（treatment plansystem，TPS） 進行三維重建，勾畫靶區(qū)。 根據(jù)腫瘤靶體積、粒子放射性活度，計算與腫瘤匹配周緣劑量， 由此確定植入導(dǎo)針的位置、方向及植入粒子的數(shù)目。 采用局部麻醉或全身麻醉，俯臥位或仰臥位。 根據(jù)CT 掃描圖像選擇進針點和進針角度，在皮膚表面做好標記。CT 引導(dǎo)下進針，穿刺針間距1 cm，周邊超出腫瘤0.5～1 cm。避開腫瘤靶區(qū)臨近危險器官如血管和大氣管等至少1 cm。根據(jù)CT 掃描進行調(diào)整，直到穿刺針分布滿意為止。 測量每根針在靶區(qū)內(nèi)的深度，根據(jù)深度后退式種植粒子，間隔1 cm，植入粒子15～145 顆，中位數(shù)50 顆。術(shù)后即刻行CT 掃描驗證， 并將圖像傳入TPS 進行劑量驗證， 獲取術(shù)后即刻D90。 粒子植入治療的流程圖見圖1。

圖1 RISI 治療流程

1.4 隨訪及療效評估

術(shù)后通過電話或門診等方式進行隨訪，術(shù)后1 年內(nèi)每3 個月復(fù)查1 次，1 年后每6 個月復(fù)查1 次，截止時間為2020 年8 月31 日。

療效判定標準主要參照實體瘤療效評估標準（RECIST 1.1）對每個病灶進行評價［6］。 完全緩解（CR）：目標病灶完全消失；部分緩解（PR）：與基線相比，目標病灶直徑至少減少30%；病變穩(wěn)定（SD）：腫瘤直徑縮小未達PR 或增加未到PD；病變進展（PD）：腫瘤直徑增大20%以上。 總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)× 100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示， 比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。 二元logistic 回歸分析影響預(yù)后的獨立因素；以Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后6 個月療效分析

術(shù)后6 個月，治療有效患者32 例，無效患者17 例。 單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后即刻D90、MTV 與療效有關(guān)（均P＜0.05）。 而性別、吸煙史、病理類型、年齡、腫瘤最大直徑、SUVmax、SUVpeak、SUVmean、TLG及CEA 不是療效的影響因素（均P＞0.05），見表1。

以術(shù)后6 個月療效是否有效作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為協(xié)變量，引入二元logistics 回歸模型進行分析，結(jié)果顯示，術(shù)后即刻D90、MTV 是預(yù)測術(shù)后6 個月療效的獨立影響因素，見表2。 對D90、MTV 進行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示，MTV 對術(shù)后6 個月療效的預(yù)測準確性為中 等，AUC 為0.796，cutoff 值 為53.11， 靈 敏 度 為75%，特異度為76.5%。 而D90 的預(yù)測準確性較低，AUC 為0.656。

表1 單因素分析49 例非小細胞肺癌患者6 個月療效的影響因素

2.2 術(shù)后6 個月內(nèi)臨床療效及累計生存率分析

術(shù)后1 個月CR 0 例，PR 4 例，總有效率為8.1%；3 個月后CR 2 例，PR 27 例，總有效率為59.2%，6 個月后CR 6 例，PR 26 例，SD 12 例，PD 5 例，總有效率為65.3%，見表3。 術(shù)后6 個月內(nèi)32 個病灶有不同程度的縮小， 術(shù)后6 個月6 個病灶基本消失。 49 例患者隨訪時間為8～35 個月，中位隨訪時間為19 個月，中位生存時間為21.0 個月。 將49 例患者分為MTV＜53.11 組和MTV＞53.11 組繪制生存曲線，MTV＜53.11 組中位生存時間為25 個月，MTV＞53.11 組中位生存時間為15 個月，兩組生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025）。

3 討論

近年來，RISI 由于具有定位準確、創(chuàng)傷小、適形性好、持續(xù)低劑量照射、正常組織及器官輻射暴露少、并發(fā)癥少等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于中晚期不能手術(shù)的前列腺癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤［7-12］。 對于肺癌患者，這種治療也顯示出良好的效果，能夠提供很好的緩解疼痛和局部控制，并延長患者的存活率。

表2 二元logistics 回歸分析IRSI 術(shù)后6 個月療效的影響因素

表3 術(shù)后6 個月內(nèi)療效評估情況 ［例（%）］

18F-FDG PET/CT 不僅可以了解病灶的形態(tài)學(xué)特征，還與腫瘤細胞的分子生物學(xué)特征相關(guān)，其中包含病理組織類型、 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter-1，Glut-1）的表達、乏氧狀態(tài)等［13］。其可以反映肺癌的惡性程度，并且與肺癌的治療、預(yù)后密切相關(guān)。 文獻證實，18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)在非小細胞肺癌的預(yù)后評估中具有一定價值［14］。SUVmax 作為最常用的代謝參數(shù)僅能表現(xiàn)腫瘤病灶的最高代謝攝取，難以體現(xiàn)腫瘤空間特征與生物學(xué)行為，相較而言，體積代謝參數(shù)MTV、TLG 將腫瘤的體積與代謝兩方面信息結(jié)合，可以反映病灶的腫瘤負荷，具有更好的預(yù)后評估價值［15-17］。 MTV 是圖像上SUV 處于某特定范圍的全部體素的體積，從代謝的角度反映腫瘤體積大小的參數(shù)。 MTV 越大，表明腫瘤組織內(nèi)克隆源性細胞數(shù)量越多，腫瘤直徑也越大，腫瘤邊界不清，在粒子植入中常不能精確地確定臨床腫瘤靶區(qū)。 同時MTV 越大腫瘤負荷較高，腫瘤中心的血液供應(yīng)差， 乏氧細胞所在比例高， 對β射線抵抗性也越大。 MTV 大的腫瘤，發(fā)生液化壞死的可能性也越大，導(dǎo)致治療后粒子移位，周邊劑量達不到術(shù)前要求，出現(xiàn)局部冷區(qū)，使腫瘤的復(fù)發(fā)概率大大增加，影響治療效果。 目前有研究表明腫瘤的最大直徑是粒子治療肺癌療效的獨立影響因素，但由于研究中病例數(shù)量、病理類型、處方劑量及植入方式的不同，研究結(jié)果存在很大的差異［18-20］。本研究經(jīng)過二元logistics 回歸及ROC 曲線分析得出，病灶MTV＜53.11 患者能獲得更好的療效。

目前國際上尚缺乏RISI 統(tǒng)一的規(guī)范和處方劑量標準以及大量的前瞻性隨機對照研究。 腫瘤細胞和腫瘤位置的異質(zhì)性以及處方劑量的不同，導(dǎo)致可參考的文獻有限。 在多項研究中處方劑量基本為100～140 Gy， 但這些處方劑量都是基于各自的臨床經(jīng)驗［21-23］。有研究證實，放射性粒子植入的近期療效與腫瘤所受的照射劑量密切關(guān)聯(lián)，靶劑量是RISI術(shù)后局部控制率的獨立因素［23］，劑量與局部控制率呈正相關(guān)。 劑量越高，局部控制效果越好，超過140 Gy 的處方劑量治療效果可能會更好。陳恩立等［24］報道73 例頭頸部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤患者，植入粒子活度11.1～29.6 MBq，處方劑量80～145 Gy，術(shù)后3 個月有效率為47%，術(shù)后即刻D90＞110.05 Gy 的患者可獲得更好的療效。 本研究也得到類似結(jié)論，D90 與粒子治療短期療效有關(guān)，但可能由于病例數(shù)的不足，導(dǎo)致預(yù)測準確度較低。因此，對于不同處方劑量與療效的關(guān)系還需要進一步研究。本研究尚存在不足之處：首先為回顧性研究，且樣本量不大，可能會造成結(jié)果偏倚， 需進一步加大樣本量及多中心、多病例的分析；其次隨訪時間不夠長，缺乏對RISI 術(shù)后長期療效的研究。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 顯像中的MTV 與術(shù)后D90 對于預(yù)測肺癌患者RISI 術(shù)后6 個月療效具有良好的價值， 尤其是對于MTV＜53.11 的患者療效更好。