鄒新華， 李家平

肝細(xì)胞癌是一種常見的惡性腫瘤，全球每年新增加肝癌患者超過80 萬例， 在我國惡性腫瘤發(fā)病率中位居第4 位，病死率居第2 位［1-2］。 目前肝細(xì)胞癌的常規(guī)治療方法主要包括肝切除、肝移植、局部消融、肝動脈化療栓塞術(shù)、肝動脈灌注化療、靶向藥、免疫檢查點抑制劑等［2-6］。 有研究報道，85%～95%的肝癌患者伴有肝硬化， 肝硬化常導(dǎo)致門靜脈高壓，從而可以引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，包括食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等［7］。對于肝癌患者合并門靜脈高壓癥，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會、美國肝病研究協(xié)會和歐洲肝病研究協(xié)會的指南認(rèn)為是肝切除的相對禁忌證，因為術(shù)后發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險很高［2，8-9］。有研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌合并門靜脈高壓的并發(fā)癥會導(dǎo)致預(yù)后不良［7，10-11］。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）已經(jīng)被認(rèn)為是一種治療門靜脈高壓并發(fā)癥的有效措施［12-13］。 但以往認(rèn)為TIPS 可能造成腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤破裂、肝功能衰竭，將肝細(xì)胞癌作為TIPS 的一個相對禁忌證。 由于是相對禁忌證，一些研究者便將TIPS 應(yīng)用于門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌的部分患者，但樣本量相對較小，所得到的結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度不夠，其切實的有效性、安全性尚存爭議。 本meta 分析旨在系統(tǒng)評價TIPS 序貫抗腫瘤治療在門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌患者中的有效性和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed 、Embase、Cohrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CST）、萬方數(shù)據(jù)庫，收集TIPS治療肝硬化門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌的相關(guān)研究，檢索時間為建庫至2021 年5 月1 日，檢索的語種僅限中文和英文。 中文檢索詞：“肝細(xì)胞癌”、“肝癌”、“肝腫瘤”、“肝細(xì)胞型肝癌”、“經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)”，英文檢索詞：“Hepatocellular carcinoma”、“Liver Neoplasms”、 “Hepatic Neoplasm”、 “Hepatocellular Cancer”、 “Liver Cancer”、 “Transjugular Intrahepatic Portasystemic Shunt”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①選取的研究類型均為單臂非隨機(jī)對照研究； ②研究對象均為門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌；③治療措施均為TIPS 序貫抗腫瘤治療；④納入研究需至少包含以下指標(biāo)之一：手術(shù)成功率、腹水緩解率、再出血率、肝性腦病、病死率、生存率、手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥等；⑤文獻(xiàn)中所報告的數(shù)據(jù)完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)果未完全統(tǒng)計或相關(guān)資料不全的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③研究對象無肝細(xì)胞癌患者；④會議、meta 分析及綜述類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者首先根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選， 然后交叉核對，對有爭議的文獻(xiàn)由第3 位研究者評價并經(jīng)討論后求得統(tǒng)一。2 名研究者分別提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息，主要包括：第一作者、發(fā)表年限、發(fā)表國家、樣本量、門靜脈壓力梯度變化、肝性腦病、手術(shù)成功率、病死率、生存率、手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥、腹水緩解率、再出血率、隨訪時間、肝功能Child-Pugh 分級、腫瘤治療方式以及肝細(xì)胞癌最大直徑等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

所納入研究為非隨機(jī)對照研究。 使用MINORS（methodological index for non-randomized studies）量表進(jìn)行質(zhì)量評估，該量表是專門針對非隨機(jī)對照研究的質(zhì)量評價工具。 評價內(nèi)容有8 個評價條目，包括：①明確給出了研究目的；②納入患者的連貫性；③預(yù)期數(shù)據(jù)的收集；④終點指標(biāo)能恰當(dāng)?shù)胤从逞芯磕康?；⑤終點指標(biāo)評價的客觀性；⑥隨訪時間充足；⑦失訪率低于5%；⑧是否估算了樣本量。 每條評價條目2 分，總分為16 分，超過12 分表示為高質(zhì)量文獻(xiàn)。 同樣由2 名研究者進(jìn)行質(zhì)量評估，對有爭議的文獻(xiàn)由第3 位研究者評價并經(jīng)討論后求得統(tǒng)一。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata16.0 軟件對資料進(jìn)行meta 分析，通過χ2檢驗并結(jié)合I2定量分析確定研究間異質(zhì)性。計數(shù)資料的效應(yīng)量使用ES（effect size）表示，計量資料的效應(yīng)量使用加權(quán)均數(shù)差（MD）表示。 若P＞0.1 且I2＜50%認(rèn)為研究間異質(zhì)性可以接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析；若P＜0.1 且I2＞50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 對于納入研究數(shù)量較多（≥10 篇）的結(jié)局指標(biāo)通過目測漏斗圖的對稱性來評估，對于納入研究數(shù)量低于10 篇的結(jié)局指標(biāo)通過Egger 檢驗判斷，P＞0.05 時，表明無明顯的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)717 篇， 逐次篩選后最終納入文獻(xiàn)15 篇［14-28］，均為非隨機(jī)對照研究，涉及1 085 例患者。 文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評估

見表1。 對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，11 篇文獻(xiàn)MINORS 評分均大于12 分，因此，納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高。

2.3 TIPS 成功率

有6 篇 研 究［14-18，24-25］報 道 了TIPS 成 功 率，對 納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（I2=67.44%，P=0.010），表明納入的研究間存在中度異質(zhì)性， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：ES=0.99，95%CI=0.94～1.00，提示成功率約為99%。 見圖2。

圖2 TIPS 術(shù)成功率森林圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評估結(jié)果

2.4 再出血率

有5 篇 研 究［15，17-18，26，28］報 道 了TIPS 序 貫 抗 腫 瘤治療后的再出血率，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（I2=92.00%，P＜0.01），表明納入的研究間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：ES=0.28，95%CI=0.15～0.43， 提示經(jīng)治療后再出血率約為28%。 見圖3。

圖3 TIPS 序貫抗腫瘤治療后再出血率森林圖

2.5 頑固性腹水緩解率

有9 篇研究［14-19，23-25］報道了TIPS 序貫抗腫瘤治療后頑固性腹水的緩解率，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（I2=89.37%，P＜0.01），表明納入的研究間存在高度異質(zhì)性， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：ES=0.84，95%CI=0.64～0.97，這提示治療后的腹水緩解率約為84%。 見圖4。

圖4 TIPS 序貫抗腫瘤治療后腹水緩解率森林圖

2.6 肝性腦病發(fā)生率

有10 篇研究［14-20，23，26，28］報道了肝性腦病發(fā)生率，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（I2=85.51%，P＜0.01），表明納入的研究間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：ES=0.31，95%CI=0.21～0.41，提示治療后的肝性腦病發(fā)生率約為31%。 見圖5。

2.7 TIPS 相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率

有10 篇研究［14-18，21，24，26］報道了TIPS 手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥（腹腔出血、術(shù)后肝衰竭或多器官衰竭、感染性休克等）發(fā)生率，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（I2=97.21%，P＜0.01），表明納入的研究間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：ES=0.02，95%CI=0.00～0.12， 提示TIPS 相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率約為2%。 見圖6。

圖5 TIPS 序貫抗腫瘤治療后肝性腦病發(fā)生率森林圖

圖6 TIPS 術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率森林圖

2.8 生存率

由于各文獻(xiàn)記錄患者生存率的時間不一致，主要是術(shù)后1 年、2 年、3 年、4 年以及5 年， 故按照術(shù)后記錄時間進(jìn)行亞組分析。 在TIPS 聯(lián)合抗腫瘤措施治 療 后1 年 的 亞 組 分 析 中，有6 篇 研 究［14-15，22，24，27-28］報道了患者1 年的生存率，meta 分析結(jié)果顯示：ES=0.70，95%CI=0.48～0.88，提示1 年生存率約為70%；在 治 療 后2 年 的 亞 組 分 析 中，有3 篇 研 究［15，24，27］報道了患者2 年的生存率，meta 分析結(jié)果顯示：ES=0.53，95%CI=0.15 ～0.90， 提 示2 年 生 存 率 約 為53%；在治療后3 年的亞組分析中，有3 篇研究［15，24，27］報道了患者3 年的生存率，meta 分析結(jié)果顯示：ES=0.31，95%CI=0.00 ～0.85， 提 示3 年 生 存 率 約 為31%；在治療后4 年的亞組分析中，有1 篇研究［15］報道了患者4 年的生存率，meta 分析結(jié)果顯示：ES=0.54，95%CI=0.47 ～0.61， 提 示4 年 生 存 率 約 為54%；在治療后5 年的亞組分析中，有2 篇研究［14-15］報道了患者5 年的生存率，meta 分析結(jié)果顯示：ES=0.35，95%CI=0.29 ～0.41， 提 示5 年 生 存 率 約 為35%。 見圖7。

圖7 TIPS 序貫抗腫瘤治療后生存率森林圖

2.9 病死率

有9 篇研究［14-17，20，22-23，25，27］報道了TIPS 序貫抗 腫瘤治療后患者的病死率，對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（I2=96.52%，P＜0.01），表明納入的研究間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，ES=0.57，95%CI=0.29～0.83，提示治療后的病死率約為57%。 見圖8。

2.10 發(fā)表性偏倚

圖8 TIPS 序貫抗腫瘤治療后病死率森林圖

由于肝性腦病發(fā)生率和TIPS 相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)所納入的研究數(shù)量較多（≥10篇），因此可以有效地通過漏斗圖評估發(fā)表性偏倚。從肝性腦病發(fā)生率和TIPS 相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率上看，各點散在分布且不對稱，提示可能存在一定發(fā)表性偏倚， 見圖9。 采用Egger 檢驗來評估TIPS成功率、頑固性腹水緩解率和病死率等結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表性偏倚。 結(jié)果顯示，TIPS 成功率（P=0.396）、頑固性腹水緩解率（P=0.771）、病死率（P=0.994）等所納入的文獻(xiàn)較為全面，均無發(fā)表性偏倚。

3 討論

圖9 發(fā)表性偏倚漏斗圖

肝硬化門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌的治療難度大，腫瘤直接侵犯門靜脈系統(tǒng)、肝纖維化、凝血功能異常導(dǎo)致的門脈血栓均可導(dǎo)致門靜脈高壓［14］。 門靜脈高壓影響著患者的預(yù)后，合并早期肝癌的患者可行肝移植，但是面臨肝源有限、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等不利因素，合并中晚期肝癌的患者則無肝移植適應(yīng)證。 在以往的觀念里認(rèn)為肝細(xì)胞癌是TIPS 的相對禁忌證， 不僅僅是因為TIPS 術(shù)可能造成腫瘤轉(zhuǎn)移、破裂，也可能是因為腫瘤導(dǎo)致TIPS 具有較高的失敗率［25］。 本研究發(fā)現(xiàn)TIPS 的手術(shù)成功率是非常高的（約為99%）。 研究報道，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)治療靜脈曲張出血的失敗率為10%～15%，因此對于門靜脈高壓合并肝細(xì)胞癌的患者，TIPS 可能是更好的治療門靜脈高壓并發(fā)癥的方式［29-30］。 在肝硬化門靜脈高壓合并肝細(xì)胞癌及門靜脈癌栓的患者中，TIPS 是可行、安全且有效的治療方式［16-18，24］。 對于肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的患者，往往因門靜脈癌栓的形成造成門靜脈阻塞， 從而減少肝臟血流灌注，導(dǎo)致肝功能惡化，TIPS 術(shù)置入支架既可達(dá)到分流降低門靜脈壓力的目的，也在一定程度上恢復(fù)了向肝血流，使得肝臟有效灌注增加，肝功能得以恢復(fù)［31］。因門脈的暢通得以改善肝功能儲備，可于TIPS 術(shù)后針對肝細(xì)胞癌及門靜脈癌栓行TACE、肝動脈灌注化療、消融、放射性粒子置入、粒子支架、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等后續(xù)聯(lián)合治療，患者更能獲益［3，32］。 Qiu 等［24］研究顯示，TIPS 治療肝癌合并門靜脈癌栓患者成功率為95.8%， 可明顯緩解門脈高壓癥狀，患者病死率低（1.1%）且與TIPS 手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低（2.1%），表明TIPS 術(shù)可能是治療門靜脈高壓合并肝癌及門靜脈癌栓的一種安全有效的方法。 目前對于門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌及門靜脈癌栓的相關(guān)研究較少，以后需要多中心臨床研究來進(jìn)行生存預(yù)后分析，這是當(dāng)前TIPS 領(lǐng)域需要克服的問題，以擴(kuò)大更加適合TIPS 手術(shù)的候選人群［29］。 此外，與TIPS 相關(guān)的多器官衰竭、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低（僅為2%）。 在本研究中，TIPS 聯(lián)合抗腫瘤措施治療后，患者的肝性腦病發(fā)生率約為31%，與Tateyama 等［33］的研究結(jié)果相比，肝性腦病的發(fā)生率沒有增加， 且通過利福昔明、 乳果糖、支鏈氨基酸、抗生素等治療后得到緩解。

頑固性腹水是肝硬化門靜脈高壓常見的并發(fā)癥之一，與患者預(yù)后不良密切相關(guān)，終末期肝病的中位總生存期只有6 個月， 合并肝癌時生存期更短［34-36］。本研究發(fā)現(xiàn)，TIPS 序貫抗腫瘤治療的腹水緩解率為84%，增加了患者進(jìn)一步治療的機(jī)會。 在本次meta 分析中，TIPS 術(shù)后患者1 年、2 年、3 年、4 年以及5 年的生存率依次為70%、53%、31%、54%和35%，4 年和5 年的生存率高于3 年的，這可能是因為4 年生存率的結(jié)論僅來源于1 篇文獻(xiàn)［15］，5 年生存率的結(jié)論來源于2 篇文獻(xiàn)［14-15］，文獻(xiàn)篇數(shù)少且納入的樣本量較小，故4 年和5 年生存率的結(jié)論需后續(xù)的臨床研究來論證。

本研究存在一些局限性：①因相關(guān)研究數(shù)量有限，納入的文獻(xiàn)均是單臂的非隨機(jī)對照試驗；②因數(shù)據(jù)限制，未能對肝功能分級、門靜脈有無癌栓、腫瘤治療的時機(jī)等進(jìn)行亞組分析。

總之，本研究證實了TIPS 序貫抗腫瘤治療對肝硬化門靜脈高壓癥合并肝細(xì)胞癌患者具有較好的有效性和安全性，為臨床治療提供了參考依據(jù)。 但由于研究數(shù)量有限，需要大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。