秦貝貝，賈澤菲，王佳莉，馬琳，胡靜（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

腸道微生物是一個(gè)龐大而復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，包含數(shù)量眾多、種類豐富的腸道菌群，它們主要由細(xì)菌組成，其中專性厭氧菌占70%～90%。人類腸道中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)50 個(gè)細(xì)菌門(mén)，大多屬于擬桿菌門(mén)Bacteroidetes、厚壁菌門(mén)Firmicutes和放線菌門(mén)Actinobacteria。腸道菌群與宿主之間是互利共生的關(guān)系，正常情況下，機(jī)體與腸道菌群之間是處于動(dòng)態(tài)平衡的，這種平衡對(duì)宿主的健康、消化吸收、代謝及免疫功能都起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)環(huán)境、毒素、藥物等因素破壞了腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，會(huì)造成腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響人體健康。研究表明，腸道菌群與腫瘤、代謝及免疫性疾病等都有密切關(guān)系[1-2]。

近年來(lái)，腸道菌群在中藥藥效和毒性方面的作用逐漸受到重視[3-4]。腸道菌群位于胃腸，中醫(yī)認(rèn)為胃腸是六腑通降的樞紐，腑以通為用，胃腸以降為順，胃腸通降則臟安，胃腸不通則臟病，因此，“通降法”是臟腑疾病的重要治則。研究表明，瀉下藥由于具有瀉下通便、蕩滌腸胃的作用，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)，促進(jìn)消化等功能，調(diào)理腸道微生態(tài)平衡[5-6]。峻下逐水藥瀉下作用猛烈，歸脾、胃、大腸經(jīng)，苦能泄降，有毒而力強(qiáng)，善通利二便、排除腸胃積滯而瀉水逐飲，并能攻毒、消腫、散結(jié)，用以治療邪在腸胃，實(shí)熱內(nèi)結(jié)，大便不通或寒積、水結(jié)、停痰留飲等[7-8]。峻下逐水藥藥用歷史悠久，具有重要的臨床藥用價(jià)值和較大的開(kāi)發(fā)前景，雖然對(duì)其化學(xué)成分、藥效、毒性作用的相關(guān)研究較多，但揭示其與腸道菌群相關(guān)性的研究相對(duì)較少[9-13]。本文結(jié)合近年文獻(xiàn)從毒性、炮制減毒、藥效、配伍禁忌等方面對(duì)峻下逐水藥與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在為該類藥物臨床安全合理使用和開(kāi)展多方向研究提供思路。

1 腸道菌群與峻下逐水藥毒性的相關(guān)性

1.1 與甘遂毒性的相關(guān)性

甘遂始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為大戟科植物甘遂Euphorbia kansui的干燥塊根，其性寒、味苦，具有瀉水逐飲、消腫散結(jié)的功效，臨床常用于治療水腫、腹水、哮喘等?！侗静菥V目》將甘遂歸入毒草類，其對(duì)胃腸道黏膜有刺激作用，能引起炎癥、充血、腹瀉、腹痛等。藥理研究顯示，甘遂能引起肝腎組織病理?yè)p傷和生化指標(biāo)的改變[14]。Jiang 等[15]研究表明甘遂的毒性與大鼠腸道微生物Alpha 多樣化的升高有關(guān)。在門(mén)水平上，甘遂組大鼠糞便以Firmicutes和Bacteroidetes為優(yōu)勢(shì)菌群，兩者的相對(duì)豐度分別為56.37%和38.88%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，甘遂給藥后大鼠糞便乳酸菌屬Lactobacillus相對(duì)豐度降低，藍(lán)藻屬Blautia相對(duì)豐度增加，且兩者均為屬水平上的高表達(dá)菌。此外，甘遂組瘤胃球菌Ruminococcus和異普雷沃菌Alloprevotella的相對(duì)豐度也降低。Lactobacillus可通過(guò)產(chǎn)生乳酸、過(guò)氧化氫、細(xì)菌素等抗菌物質(zhì)保護(hù)腸道、抑制病原菌、增強(qiáng)腸屏障功能[16]。Blautia是腸道產(chǎn)酸菌，能將氣體轉(zhuǎn)化成乙酸，臨床研究顯示腸易激綜合征患者體內(nèi)的Blautia水平明顯升高[17]。因此，甘遂可影響腸道菌群多樣性，使益生菌的水平降低，有害菌的水平升高。

腸道微生物代謝產(chǎn)物是通過(guò)微生物-微生物和宿主-微生物的相互作用產(chǎn)生的，它們不僅是維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)所必需的，而且影響宿主對(duì)許多免疫介導(dǎo)疾病的敏感性，是潛在的重要生理調(diào)節(jié)劑[18]。作為結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵的主要底物，復(fù)合碳水化合物的主要代謝終產(chǎn)物是短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）。研究顯示甘遂給藥后，大鼠糞便中乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs 的含量均顯著降低[19]。SCFAs 不僅是腸道微生物本身的重要能量來(lái)源，也是腸道上皮細(xì)胞的重要能量來(lái)源，具有多種機(jī)體調(diào)節(jié)功能[20-21]。此外，甘遂給藥后肝臟合成膽汁酸的能力下降，膽道發(fā)生部分阻塞，排泌的膽汁酸也相應(yīng)減少[22]。

Tang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)甘遂除了引起大鼠腸道菌群失調(diào)，還使大鼠尿液中?；撬帷ⅠR尿酸、氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide，TMAO）的含量顯著升高。三甲胺（trimethylamine，TMA）是由腸道微生物從營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中合成而來(lái)，通過(guò)肝臟宿主酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為T(mén)MAO。腸道微生物介導(dǎo)的磷脂酰膽堿、膽堿或左肉堿代謝最終均會(huì)產(chǎn)生TMAO。TMAO 水平的升高與慢性腎病、糖尿病、心血管疾病等密切相關(guān)，常被認(rèn)為是腎功能損傷和心血管疾病的重要生物標(biāo)志物[24-25]。馬尿酸是尿液中常見(jiàn)的代謝物，其濃度和腸道微生物結(jié)構(gòu)組成相關(guān)，被認(rèn)為是有毒溶劑環(huán)境暴露的常用指標(biāo)[26]。微生物代謝產(chǎn)物分析表明，氨基酸代謝是依賴于腸道微生物群功能代謝中最大的一類[20]。甘遂給藥后能引起機(jī)體氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)紊亂，使大鼠腎臟中異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸等支鏈氨基酸，苯丙氨酸等芳香族氨基酸，以及丙氨酸、賴氨酸的含量顯著增加[27]。

1.2 與京大戟毒性的相關(guān)性

京大戟始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為大戟科植物大戟Euphorbia pekinensisRupr.的干燥根，其性寒、味苦，具有瀉水逐飲、消腫散結(jié)的功效，臨床用于治療水腫、腹水、痰飲積聚、咳喘、二便不利等。京大戟有毒，使用不當(dāng)可引起肝臟和腸道毒性等[28-29]。

二萜類是京大戟的主要化學(xué)成分，可引起嚴(yán)重的腸道毒性，小鼠腸黏膜損傷和腸黏膜屏障功能減弱[30]。研究發(fā)現(xiàn)，京大戟二萜給藥后，小鼠腸道微生物多樣性發(fā)生顯著變化，其中Bacteroidetes、Firmicutes、Actinobacteria、Patescibacteria為優(yōu)勢(shì)菌群，且Bacteroidetes、Actinobacteria的相對(duì)豐度均顯著降低。此外，京大戟二萜組小鼠糞便中乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs 的含量和結(jié)腸緊密連接蛋白的表達(dá)顯著降低，白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子及內(nèi)毒素血清磷酸脂多糖（LPS）水平顯著升高。在腸道菌群與代謝物相關(guān)性分析中鑒定了京大戟二萜致結(jié)腸損傷的9 種關(guān)鍵細(xì)菌，其中Barnesiella、Candidatus Arthromitus、Alistipes、Enterorhabdus、Muribaculaceae、Alloprevotella對(duì)結(jié)腸起保護(hù)作用，它們與炎癥因子成負(fù)相關(guān)，與緊密連接蛋白和SCFAs 成正相關(guān)，且相對(duì)豐度均顯著降低；而B(niǎo)ilophila、Mucispirillum、Ruminiclostridium相對(duì)豐度均顯著增加。此外，京大戟二萜引起的腸道微生物群紊亂還會(huì)進(jìn)一步加重腸黏膜損傷[31]。京大戟腎毒性生物標(biāo)志物主要包括次黃嘌呤、溶血磷脂酰膽堿、煙酰胺、苯丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、C16-二氫鞘氨醇以及C18-植鞘糖苷[32]；肝毒性生物標(biāo)志物主要包括磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、脂肪酸、神經(jīng)酰胺[33]，有關(guān)這些內(nèi)源性毒性代謝物與腸道菌的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

1.3 與千金子毒性的相關(guān)性

千金子為大戟科植物續(xù)隨子Euphorbia lathyrisL.的干燥成熟種子，性溫、味辛，具有瀉下逐水、破血消癥的功效，為利水要藥，臨床用于二便不通、水腫、痰飲、積滯脹滿、血瘀經(jīng)閉、頑癬等。千金子有毒，使用不當(dāng)可引起胃痛、腹瀉等腸道系統(tǒng)和頭痛、頭暈、煩躁等神經(jīng)系統(tǒng)毒性[34]。

研究表明，千金子造成腸道損傷的特征性差異菌屬主要包括梭形桿菌屬Lysinibacillus、嗜膽菌屬Bilophila等[35]。千金子可使腸黏膜損傷，腸屏障功能標(biāo)志物血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、LPS 水平明顯升高，使益生菌Lactobacillus、Bifidobacterium等水平顯著降低[36-37]。Lactobacillus、Bifidobacterium在腸黏膜表面發(fā)揮抗炎作用，益生菌水平的增加可消除病原體，減少腸黏膜炎癥，改變腸道菌群的組成[38]。Lysinibacillus、Bilophila與氨基酸代謝、糖類分解[39]有關(guān)，可使結(jié)腸炎發(fā)病率增加[40]。因此，千金子的毒性作用表現(xiàn)為其通過(guò)影響腸道菌群多樣性，改變正常腸道菌群的結(jié)構(gòu)，使益生菌Lactobacillus、Bifidobacterium水平降低，致病菌Lysinibacillus、Bilophila水平升高，進(jìn)而造成腸黏膜損傷、腸屏障功能減弱。

1.4 與芫花毒性的相關(guān)性

芫花為瑞香科植物芫花Daphne genkwaSieb.Et Zucc.的干燥花蕾，性辛、溫，味苦，有毒，具有瀉水逐飲的功效，臨床用于水腫脹滿、胸腹積水、二便不利等。藥理研究表明，芫花可對(duì)大鼠造成明顯的肝臟和腸道損傷，使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽酸、鼠膽酸、熊去氧膽酸水平均顯著升高[41-42]，改變腸頂端結(jié)構(gòu)域、微絨毛和腸頂端連接發(fā)育所需基因的表達(dá)模式[43]。芫花平是芫花中的主要活性成分，同時(shí)也是毒性成分。研究表明，芫花平引起的腸道和肝臟毒性可造成腸道菌群紊亂和體內(nèi)氨基酸代謝、脂類代謝、碳水化合物代謝的異常，同時(shí)使大鼠尿液中的14 種內(nèi)源性生物標(biāo)志物也發(fā)生了顯著變化[44]。其中，苯乙酰甘氨酸是苯丙氨酸在腸道菌群作用下的代謝產(chǎn)物，3-甲基二氧吲哚是色氨酸代謝產(chǎn)物3-甲基吲哚在結(jié)腸細(xì)菌作用下產(chǎn)生的體內(nèi)氧化產(chǎn)物。馬尿酸是苯甲酸和甘氨酸在腸道內(nèi)由微生物代謝合成，其變化反映了腸道微生物的代謝能力和組成，具有重要的毒理學(xué)意義[45]。芫花平給藥后，大鼠尿液中苯乙酰甘氨酸水平的降低和馬尿酸、3-甲基二氧吲哚水平的升高均與芫花平造成的腸道微生物群紊亂有關(guān)，這說(shuō)明腸道菌群在芫花平對(duì)宿主的內(nèi)源性代謝中也發(fā)揮了重要作用。

峻下逐水類中藥甘遂、京大戟、千金子等多有毒、作用猛烈，使用不當(dāng)容易引起中毒。以上研究表明，這類藥物的刺激性和毒性能夠造成腸道菌群紊亂，影響腸道微生物多樣性，引起腸道菌群失衡，特征性差異菌屬Lactobacillus、bifidobacterium、Barnesiella、Candidatus_Arthromitus、Alistipes、Enterorhabdus、Muribaculaceae、Alloprevotella等益生菌比例的降低及Blautia、Lysinibacillus、Bilophila、Mucispirillum、Ruminiclostridium等條件致病菌比例的增加等。腸道菌群的結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)是機(jī)體代謝功能穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)、微生態(tài)紊亂會(huì)誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生各種疾病。因此，峻下逐水藥能夠影響腸道菌群多樣化，改變其結(jié)構(gòu)數(shù)量，進(jìn)而造成腸黏膜損傷、腸道屏障功能減弱、肝腎組織損傷等。此外，峻下逐水藥使SCFAs 等代謝產(chǎn)物也發(fā)生了改變。代謝物是腸道微生物（有益的、致病的）與宿主之間相互作用的主要驅(qū)動(dòng)力，發(fā)揮著各種調(diào)節(jié)機(jī)體的功能。微生物代謝物既可以被宿主直接感知，也可以通過(guò)腸道轉(zhuǎn)運(yùn)被腸外細(xì)胞和組織感知，從而觸發(fā)宿主的生理和病理變化[2]。甘遂、京大戟等引起了腸道微生物代謝物SCFAs 的改變、宿主氨基酸代謝紊亂以及TMAO、馬尿酸、3-甲基二氧吲哚等內(nèi)源性代謝產(chǎn)物含量升高等，這些代謝物的異常變化會(huì)進(jìn)一步影響宿主與微生物之間的平衡關(guān)系，改變機(jī)體生理功能，從而產(chǎn)生毒性作用。

2 腸道菌群與峻下逐水藥炮制減毒的相關(guān)性

峻下逐水藥作用猛烈、有毒，易傷正氣，使用時(shí)應(yīng)注意中病即止、不宜久服，確保用藥安全。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為，炮制能降低該類藥物的毒烈之性，緩和其刺激性和峻下作用。臨床上，甘遂、京大戟、芫花需醋炙，千金子、巴豆需制霜后使用。

毒性研究表明，醋炙后的甘遂給藥組小鼠的腸組織病理學(xué)、炎性損傷及黏膜滲透性等損傷指標(biāo)均明顯減輕[46-47]。與生品相比，醋炙甘遂給藥組腸道微生物Alpha 多樣化降低，潛在致病菌Blautia比例明顯降低，益生菌Lactobacillus比例明顯升高。醋甘遂大鼠糞便中乙酸、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽等SCFAs 水平也明顯升高[15，48-49]，SCFAs 能夠通過(guò)降低趨化因子的產(chǎn)生或支持分子表達(dá)等降低腸道炎癥。同時(shí)，醋甘遂給藥組大鼠肝腎組織損傷較生品明顯減輕，代謝產(chǎn)物馬尿酸、TMAO、甜菜堿、氨基酸、賴氨酸、尸胺、?；撬?、谷氨酰胺、肌酸、肌酐等的變化幅度也比生品緩和[50]。此外，千金子制霜后對(duì)大鼠中Bifidobacterium、Lactobacillus、大腸埃希菌、腸球菌等腸道菌群的作用減弱，引起的腸道菌群紊亂程度較生品降低，與千金子制霜后較生品瀉下作用緩和一致[37]。

以上說(shuō)明，甘遂、千金子經(jīng)過(guò)炮制后緩和了生品對(duì)腸道微生物多樣化的影響，使益生菌Lactobacillus、Bifidobacterium水平升高，潛在致病菌Blautia水平降低。同時(shí)，炮制緩解了生品對(duì)腸道微生物代謝物SCFAs、內(nèi)源性代謝產(chǎn)物TMAO、馬尿酸以及機(jī)體氨基酸代謝，蛋白質(zhì)合成、糖酵解、三羧酸循環(huán)等的影響。甘遂、千金子炮制前后對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)、組成及代謝物影響的差異與傳統(tǒng)炮制理論認(rèn)為甘遂醋炙、千金子制霜能夠緩解生品對(duì)機(jī)體的刺激性和毒性作用一致。目前，巴豆、芫花等炮制前后對(duì)腸道菌群及代謝產(chǎn)物影響差異的相關(guān)文獻(xiàn)還很少，尚需進(jìn)一步探索。

3 腸道菌群與峻下逐水藥藥效作用的相關(guān)性

甘遂、京大戟、芫花等對(duì)治療重癥胰腺炎、肝硬化、乳腺癌、肝癌、腸梗阻等重癥惡性疾病有顯著療效[11，13]。腸道菌群與便秘、腹瀉、腸易激綜合征、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)，被認(rèn)為是治療肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌等的潛在作用靶點(diǎn)。

3.1 與瀉水逐飲作用的相關(guān)性

甘遂被歷代醫(yī)家稱為“泄水圣藥”，是治療水腫、腹水的良藥。研究發(fā)現(xiàn)，醋甘遂能夠明顯改善癌性腹水（malignant ascites，MA）大鼠的腹水病理狀態(tài)，促進(jìn)排尿、排泄、水通道蛋白及其mRNA 的表達(dá)，抑制腹水生成，促進(jìn)腹水排泄，且甘遂醋炙后發(fā)生腹瀉、胃腸道損傷等不良反應(yīng)的程度也明顯降低。醋甘遂給藥后，MA 大鼠的腸道損傷明顯減輕，腸道菌群多樣性和結(jié)構(gòu)也趨于正常，益生菌Lactobacillus等比例明顯增加，潛在病原菌Blautia、Anaeroplasm、Lachnospiraceae等比例明顯降低。同時(shí)，Lactobacillus的干預(yù)能增強(qiáng)醋甘遂的逐水作用和對(duì)腸道菌群的影響[51]。此外，醋甘遂的瀉水逐飲作用還與苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成，苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、精氨酸代謝、甘油磷脂代謝等代謝通路相關(guān)。醋甘遂通過(guò)這些代謝通路和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物糾正MA 大鼠的腸道菌群紊亂和腸上皮細(xì)胞的通透性，增強(qiáng)腸道防御的能力，維持腸道細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性等。內(nèi)源性代謝產(chǎn)物與腸道菌群相關(guān)性的研究表明，Lachnospiraceae與γ-亞油酸、9-羥基十八碳二烯酸、4-氧-視黃酸、磷脂酰乙醇胺水平成負(fù)相關(guān)；Alistipes與苯丙酮酸水平成負(fù)相關(guān)；Ruminiclostridium9 與γ-亞油酸、4-氧-視黃酸、磷脂酰乙醇胺水平成負(fù)相關(guān)；Ruminiclostridium與4-氧-視黃醇、磷脂酰乙醇胺水平成負(fù)相關(guān)[52]。

巨大戟烷型和假白欖烷型二萜是甘遂的主要有效成分，醋甘遂二萜可增加MA 大鼠的尿量、排便量，降低Na+、K+、Cl-的水平，從而顯著減少腹水形成。甘遂二萜減輕腸黏膜損傷作用的關(guān)鍵腸道菌群為Prevotellaceae和Bacteroidetes[53]。腸道菌群Beta 多樣性研究表明，二萜類成分通過(guò)增加有益菌Lactobacillus相對(duì)豐度，降低有害菌Lachnospiraceae和Anaeroplasma相對(duì)豐度，調(diào)節(jié)腹水大鼠腸道菌，發(fā)揮瀉水逐飲作用[53]。甘遂大戟萜酯C（kansuiphorin C，KPC）， 甘逐萜酯A（kansuinin A，KA）是甘遂中含量較高的二萜類成分，可使Lactobacillus相對(duì)豐度增加，幽門(mén)螺桿菌Helicobacter相對(duì)豐度降低，并通過(guò)調(diào)節(jié)碳水化合物和氨基酸代謝等改善大鼠的腹水癥狀。當(dāng)劑量為10 mg·kg-1時(shí)，KPC 對(duì)MA 大鼠腹水的抑制效果明顯優(yōu)于KA，且對(duì)肝、胃、腸的損傷更小。KPC 對(duì)Helicobacter 水平降低的效果是KA 的3.5 倍，說(shuō)明其對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)。在體內(nèi)微生物作用下，KPC、KA 通過(guò)氧化、水解、脫水和甲基化轉(zhuǎn)化成小極性代謝物，其中KPC 在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化率更高[54-55]。

3.2 抑菌作用

研究表明，商陸皂苷對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、普通變形桿菌、銅綠假單胞菌等均有明顯的抑制作用[56-57]。巴豆果殼和種子提取物均具有一定的抑菌活性[58]。此外，芫花對(duì)大腸埃希菌抑殺作用較強(qiáng)，而肛管性疾病的感染以大腸埃希菌為主，提示了其對(duì)大腸埃希菌的抑制和殺滅作用是治療肛管性疾?。ㄈ缰摊洠┑淖饔脵C(jī)制之一[59-60]。

由此可見(jiàn)，峻下逐水藥不僅對(duì)生理性腸道菌群有影響，對(duì)病理性腸道菌群也有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，體內(nèi)的微生態(tài)平衡被打破、機(jī)體免疫功能下降，正常菌的定植力下降，致病菌大量繁殖，導(dǎo)致“邪氣”入侵和疾病發(fā)生。峻下逐水藥能夠直接作用于病理性腸道菌群，調(diào)節(jié)其多樣性，使益生菌的比例增加、致病菌的比例降低，從而糾正紊亂的腸道菌群。峻下逐水藥對(duì)機(jī)體正常菌群“扶正”和對(duì)致病菌“祛邪”的過(guò)程，體現(xiàn)了中醫(yī)“扶正祛邪”“整體觀”的理論基礎(chǔ)[61]。此外，峻下逐水藥還能調(diào)節(jié)宿主的代謝功能和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的水平，改善機(jī)體生物學(xué)功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。

4 腸道菌群與峻下逐水藥配伍禁忌的相關(guān)性

我國(guó)歷代醫(yī)者在不斷研究和長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，總結(jié)出了以 “十八反”為代表的中藥配伍禁忌理論，藥物配伍禁忌的實(shí)質(zhì)是藥物與機(jī)體的相互作用。

研究表明甘遂、甘草合用可造成腸道菌群失調(diào)，使條件致病菌Mycoplasma、Desulfovibrio、Enterorhabdus的水平顯著增加、Prevotellaceae的水平顯著降低，腸道菌群之間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Desulfovibrio、Mycoplasma、Enterorhabdus主要與Prevotellaceae競(jìng)爭(zhēng)。甘遂、甘草合用還引起了腸道菌群宏基因組的變化，且該變化與Mycoplasma密切相關(guān)[62]。芫花、甘草合用可引起明顯的肝腎損傷和生殖毒性，造成苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成及酪氨酸代謝、甘油磷脂代謝中斷。其中，甘油磷脂代謝途徑與肝損傷有關(guān)，苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成和酪氨酸代謝途徑與腎損傷有關(guān)[63]。芫花、甘草合用導(dǎo)致Desulfovibrio水平顯著增加，結(jié)腸硫化氫（H2S）代謝紊亂，并影響了腸道微生物宏基因組的1172 個(gè)基因。巴豆霜、甘草合用不僅削弱了巴豆霜的快速利尿作用，還使小鼠小腸組織的損傷加重，同時(shí)腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量均發(fā)生顯著變化，有害菌屬Streptococcus、Rikenellaceaeukn、Desulfovibrio、Streptococcaceaeukn水平顯著升高，且差異腸道菌屬的種類與給藥劑量相關(guān)[64]。以上研究證實(shí)，甘遂、芫花、巴豆霜與甘草合用均會(huì)造成Desulfovibrio水平顯著升高，Desulfovibrio參與H2S 生成，可引起腸道菌群失調(diào)，造成機(jī)體氨基酸、膽固醇代謝功能紊亂和代謝產(chǎn)物H2S 的異常變化[65]。

京大戟、甘草合用不僅抵消了甘草增加Lactobacillus比例的作用，而且使Akkermansia和Butyricimonas的比例顯著降低，鏈球菌Streptococcus和Prevotellaceae的比例顯著升高。此外，京大戟、甘草合用還能使大鼠糞便中丁酸等SCFAs 的含量顯著減少，且甘草所占比例越大，SCFAs 含量下降越明顯[66]。千金子、甘草合用導(dǎo)致腸道菌群宏基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，其中98%顯著調(diào)節(jié)的基因功能是兩藥合用后產(chǎn)生的。特征性差異菌屬分析表明，千金子、甘草合用使Enterococcus、S24_7_ukn、Candidatus arthromitus等7 個(gè)腸道菌屬的種類和含量發(fā)生了顯著變化。其中，Enterococcus為腸道致病菌，S24_7_ukn、Candidatus Arthromitus與內(nèi)毒素合成及腸道免疫相關(guān)，這些菌屬含量的增加會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素增加、腸黏膜損傷、腸道免疫功能被破壞。此外，兩藥合用后芳香氨基酸代謝、黏液降解功能紊亂，入血LPS、DAO 水平顯著升高，腸源尿毒素硫酸吲哚、硫酸等毒性物質(zhì)的含量顯著增加，進(jìn)一步加劇了腸道損傷[35]。

由此可見(jiàn)，甘草與甘遂、京大戟、芫花、巴豆霜配伍不僅影響了腸道微生物多樣性，使益生菌Lactobacillus等減少，致病菌Enterococcus、S24_7_ukn、Candidatus Arthromitus、Desulfovibrio、Streptococcus，Rikenellaceaeukn、Desulfovibrio、Streptococcaceaeukn等增加，而且還改變了腸道微生物宏基因組。相反配伍的增毒作用還會(huì)引起氨基酸、膽固醇、H2S 等代謝功能紊亂，菌群代謝產(chǎn)物SCFAs 含量降低和內(nèi)源毒性代謝產(chǎn)物含量增加等，而這些代謝的失衡與結(jié)腸炎癥、腫瘤等多種疾病都密切相關(guān)。

5 展望

綜上，腸道菌群在峻下逐水藥的毒性、藥效、炮制和配伍中均發(fā)揮著重要的作用。峻下逐水藥對(duì)正常腸道菌群平衡的影響和對(duì)病理性腸道菌群紊亂的糾正體現(xiàn)了其對(duì)腫瘤等惡性疾病以毒攻毒、扶正祛邪的治療作用。峻下逐水藥與腸道菌群的相互作用（見(jiàn)圖1）體現(xiàn)在兩方面：一方面，峻下逐水藥能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物多樣性，腸道有益菌/條件致病菌的比例和細(xì)菌代謝產(chǎn)物等產(chǎn)生毒性或藥效作用；另一方面，腸道微生態(tài)環(huán)境的改變會(huì)影響宿主相關(guān)代謝功能的穩(wěn)態(tài)和代謝產(chǎn)物的水平，也能發(fā)揮藥物本身及藥物配伍之后的毒效作用。峻下逐水藥-腸道菌群-特征差異菌屬-細(xì)菌代謝產(chǎn)物-機(jī)體代謝為中藥及其配伍作用的研究提供了新模式，其中特征性差異菌屬、代謝產(chǎn)物的鑒別及其相關(guān)性的揭示是研究的關(guān)鍵。目前，峻下逐水藥與腸道菌群相互作用的研究仍處于積累階段，腸道微生物既可以作為調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，也可以作為中藥與機(jī)體相互作用的媒介，其結(jié)構(gòu)平衡和代謝功能同時(shí)受到藥物和腸道微生態(tài)的影響。中藥-腸道菌群-代謝產(chǎn)物之間的相互作用為中藥毒效、炮制和配伍機(jī)制的研究開(kāi)辟了新思路。此外，劑量大小是有毒中藥對(duì)機(jī)體產(chǎn)生療效還是毒性的關(guān)鍵，不同劑量的峻下逐水藥與腸道菌群關(guān)系的研究對(duì)于其臨床藥效的發(fā)揮及不良反應(yīng)的降低也具有重要意義。

圖1 峻下逐水藥與腸道菌群的相互作用Fig 1 Interactions between drastic purgatives and intestinal microflora