臧 敏 馬海佳 顧 燕

[南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院)血液科，江蘇 南通 226001]

急性髓系細(xì)胞白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是一種造血系統(tǒng)的惡性疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等。目前主要通過化療、造血干細(xì)胞移植(HSCT)、免疫治療、靶向治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療，其中HSCT被認(rèn)為是治療該病的根治方法，但因供體不足、費用昂貴、風(fēng)險較大等原因很難在臨床上推廣[1]。因此，化療在AML的治療中占主要地位，標(biāo)準(zhǔn)方案為DA方案或HA方案，但臨床上AML化療后的緩解率相對較低，約有70%患者獲得緩解后復(fù)發(fā)，并演變?yōu)殡y治性白血病[2-3]。化療帶來的不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝腎功能損害等，很多患者難以耐受，所以尋找新的方向來減少化療的毒性、提高治療效果成為了研究的焦點。目前中醫(yī)藥治療白血病取得令人鼓舞的成就，從單味藥到復(fù)方制劑療效可與化療相媲美，逐漸應(yīng)用于臨床[4]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，AML病機多為氣血兩虛，毒熱熾盛。復(fù)方黃黛片具有清熱解毒、益氣生血的功效。本研究采用復(fù)方黃黛片聯(lián)合化療治療AML34例，并與常規(guī)化療治療34例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(南通市第一人民醫(yī)院)血液科2018-02-01—2022-01-01氣血兩虛、毒熱熾盛型急性髓系白血病首發(fā)住院患者68例，采用隨機數(shù)字表法分為中西醫(yī)組和西醫(yī)組，各34例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，急性髓系白血病患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型標(biāo)準(zhǔn)，疾病分型屬于L1、L2、L3、M1、M2、M3、M4。中醫(yī)辨證分型參照《白血病中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候分型屬于氣血兩虛、毒熱熾盛型。證見：發(fā)病較快，常見發(fā)熱,骨痛,鼻衄、齒衄、黏膜出血,皮膚出血點、瘀斑,可見貧血,心悸氣短,少氣懶言，精神差，疲乏無力，溺血,便血,便秘。舌質(zhì)黯紫,常有瘀點、瘀斑,可見舌下絡(luò)脈怒張,脈滑數(shù)或弦數(shù)等。部分病例可出現(xiàn)肝、脾進行性增大,常伴發(fā)脅下痞塊脹痛,甚者痞塊劇痛、拒按,發(fā)熱等。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分0～1分[7]；患者本人簽署知情同意書。經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核通過。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他系統(tǒng)或部位惡性腫瘤；伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病(心肌梗死、腦血管疾病、消化系統(tǒng)潰瘍及出血、感染性疾病)；復(fù)發(fā)性白血病患者；人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者；藥物過敏病史；糖尿病患者且血糖水平控制不佳。

1.3 治療方法

1.3.1 西醫(yī)組 化療方案均采用HA方案，注射用鹽酸阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055128)100～200 mg，第1～7天和三尖杉酯堿注射液(北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H11022037)2～4 mg，第1～5天)。7 d為1個療程，休息2周后再開始下1個療程，共治療2個療程。

1.3.2 中西醫(yī)組 化療方案均采用HA方案同治療組。在化療基礎(chǔ)上給予復(fù)方黃黛片(天長億帆制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090788)治療，規(guī)格：0.27 g/片)，每次3～5片，每日3次。逐步加大藥量，第10天左右達(dá)到每次10片，每日3次。每一化療療程結(jié)束后第1天開始服用，至下次化療開始前停藥，為1個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 血常規(guī)指標(biāo) 于治療前、化療2個療程后，抽取空腹肘靜脈血 5 mL，采用希森美康XN-1000全自動血細(xì)胞分析儀檢測患者白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞絕對值(NEU)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、血小板計數(shù)(PLT)。

1.4.2 骨髓涂片檢查 于治療前、化療2個療程后，常規(guī)采用髂后上棘處為穿刺點，抽取骨髓液涂片，采用瑞士-吉姆薩染色，進行骨髓液涂片檢測，對粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞、紅系細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞等進行分類計數(shù)。計算粒細(xì)胞/紅細(xì)胞值、粒系細(xì)胞計數(shù)占比、紅系細(xì)胞計數(shù)占比、巨核細(xì)胞數(shù)、早幼粒細(xì)胞占比。

1.4.3 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)[6]主要從發(fā)熱、出血、貧血、器官或組織浸潤，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分別記0、2、4、6分，評分越高患者的病情越嚴(yán)重。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[8]，完全緩解：患者無浸潤的癥狀、體征，生活正常；Hb≥100 g/L(男)、Hb≥90 g/L(女)、NEU≥1.5×109、PLT≥100×109，外周血中無白血病細(xì)胞；骨髓象：原始粒細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞正常。部分緩解：骨髓中原粒細(xì)胞Ⅰ+Ⅱ型范圍5%～20%，血象檢查有1項未達(dá)到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)。未緩解：經(jīng)過治療，患者未達(dá)到緩解或部分緩解。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 2組治療前WBC、NEU、Hb、RBC、PLT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前比較，2組治療后NEU、Hb、RBC、PLT均升高，WBC降低(P<0.05)，且中西醫(yī)組治療后NEU、Hb、RBC、PLT高于西醫(yī)組(P<0.05)，2組治療后WBC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后骨髓涂片檢查結(jié)果比較 2組治療前骨髓涂片檢查指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前比較，2組治療后紅系細(xì)胞計數(shù)占比、早幼粒細(xì)胞占比降低，粒細(xì)胞/紅細(xì)胞值、巨核細(xì)胞數(shù)升高(P<0.05)，西醫(yī)組粒系細(xì)胞計數(shù)占比比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，中西醫(yī)組升高(P<0.05)；中西醫(yī)組治療后粒細(xì)胞/紅細(xì)胞值、巨核細(xì)胞數(shù)值高于西醫(yī)組，紅系細(xì)胞計數(shù)占比低于西醫(yī)組(P<0.05)，2組粒系細(xì)胞計數(shù)占比、早幼粒細(xì)胞占比比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后骨髓涂片檢查結(jié)果比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 中西醫(yī)組惡心、嘔吐發(fā)生率均低于西醫(yī)組，比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療前發(fā)熱、出血、貧血、器官或組織浸潤評分及總分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后發(fā)熱、出血、貧血、器官或組織浸潤評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，中西醫(yī)組治療后發(fā)熱、出血、貧血評分及總分均低于西醫(yī)組，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較

2.5 2組療效比較 中西醫(yī)組和西醫(yī)組總緩解率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組療效比較 例(%)

3 討論

AML是源于造血干細(xì)胞分化障礙、增殖失控的惡性克隆性疾病，可導(dǎo)致機體出現(xiàn)免疫微環(huán)境紊亂、造血功能障礙，在我國發(fā)病率約是2.1～6.9/10萬人，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[9]。其病因、臨床進展以及對治療的耐藥機制尚未完全闡明，主要與環(huán)境因素、遺傳因素及慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤等其他血液病有關(guān)[10]。臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，大多數(shù)急性白血病患者可達(dá)完全緩解(CR)，但如何延長緩解期、降低化療毒性和防止復(fù)發(fā)成為當(dāng)前臨床治療的重點。

AML屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血證”“溫病”范疇[11]。其發(fā)病機制認(rèn)識不一，唐由君等[12]指出急性白血病有因病致虛和因虛致病2種情況，趙紹琴[13]認(rèn)為白血病的病因是溫?zé)岫拘埃瑢儆谔ザ?。近年有學(xué)者[14]提出AML既非單純的實證也非單純的虛證，是虛實夾雜，互為因果。本研究研究對象中醫(yī)證候分型屬于氣血兩虛、毒熱熾盛型，治療時應(yīng)兼顧扶正和祛邪。復(fù)方黃黛片作為具有代表性的砷制劑，是中國人民解放軍二零一醫(yī)院科研攻關(guān)小組依據(jù)白血病邪毒內(nèi)蘊、骨髓瘀滯的病理特點所擬出的經(jīng)驗方，以解毒活血、益氣生血為法，由青黛、雄黃、太子參、丹參組成[15]。

本研究觀察治療后2組血常規(guī)指標(biāo)、骨髓涂片檢查結(jié)果及中醫(yī)證候評分的變化，結(jié)果復(fù)方黃黛片聯(lián)合化療治療后患者血常規(guī)指標(biāo)NEU、Hb、RBC、PLT及骨髓涂片檢查中粒細(xì)胞/紅細(xì)胞值、巨核細(xì)胞數(shù)值均高于單純化療患者(P<0.05)，骨髓涂片檢查結(jié)果中紅系細(xì)胞計數(shù)占比及中醫(yī)證候評分均低于單純化療患者(P<0.05)，說明復(fù)方黃黛片可減輕化療所致的骨髓抑制，促進造血功能恢復(fù)正常，減輕體內(nèi)氣血兩虛、毒熱熾盛導(dǎo)致的相關(guān)癥狀。目前三氧化二砷為代表的砷劑己經(jīng)成為治愈AML的有效藥物之一，并已得到國外學(xué)者認(rèn)同，發(fā)現(xiàn)化療方案中加入砷劑可以增強化療效果，減少副作用[16]。復(fù)方黃黛片的主要成分是雄黃，功擅攻毒殺蟲，其主要成分是四硫化四砷，與三氧化二砷的作用機制相似，對白血病細(xì)胞有誘導(dǎo)分化和殺傷作用；同時青黛主要成分是靛玉紅，可清熱解毒，涼血消斑，丹參具有補血養(yǎng)血、活血祛瘀功效，其成分丹參酮ⅡA，具有活血行血、內(nèi)達(dá)臟腑而化瘀的功效。丹參、青黛配伍雄黃，可增加負(fù)責(zé)運輸硫化砷的蛋白的基因表達(dá)，促使硫化砷更多進入細(xì)胞，達(dá)到促白血病細(xì)胞凋亡的作用；而太子參可以益氣健脾，生津潤肺，具有益氣扶正的功能。四藥共同達(dá)到清熱解毒、益氣生血的功效[17-18]。

本研究觀察治療后2組患者的療效，結(jié)果復(fù)方黃黛片聯(lián)合化療治療與單純化療的總緩解率相似，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。屈敏等[19]觀察復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細(xì)胞白血病62例，完全緩解22例(70.97%)，部分緩解5例(16.13%)，未緩解4例(12.90%)，王曉東等[20]認(rèn)為復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細(xì)胞白血病是有效、可行的，均與本研究觀點基本一致。

本研究觀察治療后2組患者不良反應(yīng)情況，結(jié)果復(fù)方黃黛片聯(lián)合化療治療后患者惡心、嘔吐的發(fā)生率低于單純化療患者，出血、腹痛、腹瀉及肝腎功能損害的發(fā)生率與單純化療患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明復(fù)方黃黛片在具備良好的耐受性的同時，可有效降低化療帶來的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。這與劉倩等[21]認(rèn)為中醫(yī)復(fù)方可以有效減低化療藥物的不良反應(yīng)、減少患者痛苦的觀點一致。但本研究仍有不足之處，由于時間限制，并未對AML患者進行遠(yuǎn)期治療效果的追蹤和隨訪，且因樣本量較小，說服力及外推性相對較弱。

綜上所述，復(fù)方黃黛片聯(lián)合化療方案治療氣血兩虛、毒熱熾盛型急性白血病患者，能有效鞏固化療效果，減輕不良反應(yīng)發(fā)生率，在提高緩解率、減少化療的毒性方面提供了新的途徑和方法，具有臨床推廣價值。