沈 晶，陸玲芳，周志英△

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院：1.產(chǎn)科；2.超聲科，上海 201799

胎兒宮內(nèi)缺氧是引起胎兒窘迫、新生兒窒息的重要因素，最終導(dǎo)致圍生兒神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，甚至死亡[1]。目前，對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的判斷主要根據(jù)胎心和胎動(dòng)等指標(biāo)監(jiān)測，胎兒宮內(nèi)缺氧沒有一個(gè)明確定量的指標(biāo)，無法及時(shí)有效評(píng)估[2]。現(xiàn)有研究表明，胎兒大腦中動(dòng)脈(MCA)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測有助于對(duì)胎兒宮內(nèi)異常進(jìn)行早期診斷，并及時(shí)干預(yù)[3-4]。但MCA血流動(dòng)力學(xué)單一指標(biāo)并不能很好評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)生長情況，因此，多種指標(biāo)聯(lián)合檢測，相互補(bǔ)充以提高診斷效能，已經(jīng)是一種趨勢[5]。尿微量蛋白肌酐比值(ACR)最初被用于早期腎功能損傷的監(jiān)測，后來被應(yīng)用于胎兒宮內(nèi)缺氧監(jiān)測，同樣也具有較好的效果[6-7]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在機(jī)體缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生，是一種腦保護(hù)因子，胎兒宮內(nèi)缺氧是否會(huì)導(dǎo)致HIF-1α表達(dá)升高，從而導(dǎo)致母體HIF-1α升高[8]，是否可用于監(jiān)測胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)，需要進(jìn)一步研究。本研究通過超聲監(jiān)測胎兒MCA血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并聯(lián)合檢測母體ACR和HIF-1α水平，觀察其對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年12月在本院就診的163例疑似胎兒宮內(nèi)缺氧孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均在本院建檔，按期產(chǎn)檢，并在本院分娩成功；單胎妊娠；無染色體異常；孕期無服用藥物史和放射性物質(zhì)接觸史；孕前月經(jīng)規(guī)律。排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎妊娠；分娩過程中有胎兒損傷或者窒息；合并糖尿病、高血壓和甲狀腺功能亢進(jìn)癥；產(chǎn)前胎兒畸形、發(fā)育不良等；胎盤植入。根據(jù)胎兒宮內(nèi)缺氧診斷標(biāo)準(zhǔn)將孕婦分為宮內(nèi)缺氧組(98例)和無宮內(nèi)缺氧組(65例)。宮內(nèi)缺氧組孕婦年齡25～38歲，平均(31.63±2.78)歲；孕周27～41周，平均(34.72±2.35)周；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.62±2.03)kg/m2。無宮內(nèi)缺氧組孕婦年齡24～38歲，平均(32.21±2.52)歲；孕周27～41周，平均(35.16±2.73)周；平均BMI為(23.62±2.03)kg/m2。兩組孕婦年齡、孕周和BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象自愿參與本研究，均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)和分組 胎兒宮內(nèi)缺氧診斷標(biāo)準(zhǔn)：羊水2度以上胎糞污染；臍動(dòng)脈血流測定收縮期最大血流速度/舒張期最小血流速度(S/D)≥3；胎兒監(jiān)護(hù)無負(fù)荷試驗(yàn)(NST)無反應(yīng)型，伴隨胎心變異減小或者消失；B超的羊水指數(shù)≤3。符合上述診斷之一即可診斷為胎兒宮內(nèi)缺氧。根據(jù)新生兒的窒息程度將宮內(nèi)缺氧組新生兒分為輕度窒息組(40例)、中度窒息組(33例)和重度窒息組(25例)。窒息程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：羊水污染2級(jí)，新生兒Apgar評(píng)分>6分為輕度窒息；羊水污染3級(jí)，胎心為100～120次/分，新生兒Apgar評(píng)分在4～6分為中度窒息；羊水污染4級(jí)，胎心在100次/分以下，新生兒Apgar評(píng)分<4分為重度窒息。

1.2.2MCA的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測 采用彩色多普勒超聲診斷儀(LOGIQ-7，美國GE公司生產(chǎn))進(jìn)行MCA的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，中心探頭頻率為4 MHz?；颊呷⊙雠P位，先檢測胎兒的發(fā)育情況，在胎兒相對(duì)安靜時(shí)，測定MCA血流頻譜，并記錄搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)和S/D，連續(xù)測定3次，計(jì)算平均值。

1.2.3標(biāo)本檢測 采集孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，留取中段尿液5 mL。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清HIF-1α水平。采用全自動(dòng)生化分析儀(CX7型，美國Beckman公司生產(chǎn))測定尿清蛋白和尿肌酐，并計(jì)算ACR。所有試劑盒均為R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組胎兒MAC的RI、PI和S/D水平，以及孕婦ACR、HIF-1α水平，每項(xiàng)指標(biāo)在孕27～<32周、孕32～<37周和孕37～41周分別檢測3次，并求其平均值。觀察胎兒MCA的PI、RI和S/D，孕婦ACR和HIF-1α水平與孕周、窒息嚴(yán)重程度的關(guān)系，以及其在預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧中的臨床價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組胎兒和孕婦各項(xiàng)指標(biāo)比較 宮內(nèi)缺氧組胎兒MCA的PI、RI和S/D水平較無宮內(nèi)缺氧組明顯降低，而宮內(nèi)缺氧組孕婦ACR和HIF-1α水平較無宮內(nèi)缺氧組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組胎兒和孕婦各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2不同孕周宮內(nèi)缺氧胎兒和孕婦各項(xiàng)指標(biāo)比較 宮內(nèi)缺氧胎兒MCA的PI、RI和S/D水平隨著孕周增加而降低，而孕婦ACR和HIF-1α水平隨著孕周增加而升高，不同孕周各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同孕周宮內(nèi)缺氧胎兒和孕婦各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3不同窒息程度胎兒和孕婦各項(xiàng)指標(biāo)比較 宮內(nèi)缺氧組胎兒MCA的PI、RI和S/D水平隨著窒息嚴(yán)重程度增加而降低，而孕婦ACR和HIF-1α水平隨著窒息嚴(yán)重程度增加而升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同窒息程度胎兒和孕婦各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.4胎兒MCA血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及孕婦ACR、HIF-1α預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧的價(jià)值 對(duì)影響胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧的相關(guān)因素進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，得到方程Y=—4.999×XPI—9.663×XRI—2.235×XS/D+0.255×XACR+0.226×XHIF-1α+5.221。聯(lián)合檢測的靈敏度為95.9%，特異度為89.2%，曲線下面積(AUC)為0.959。聯(lián)合檢測的AUC明顯大于PI(Z=4.433，P<0.05)、RI(Z=5.464，P<0.05)、S/D(Z=5.042，P<0.05)、ACR(Z=5.920，P<0.05)和HIF-1α(Z=5.656，P<0.05)單項(xiàng)指標(biāo)檢測。而各單項(xiàng)指標(biāo)的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4和圖1。

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧的ROC曲線分析

表4 胎兒MCA血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及孕婦ACR、HIF-1α預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧的價(jià)值

3 討 論

隨著我國二孩和三孩政策的開放，我國高齡孕婦的比例明顯升高，而各種妊娠合并癥常常會(huì)導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧，由于其危害性極大，可能導(dǎo)致胎兒窒息，甚至死亡。早期診斷宮內(nèi)缺氧，給予有效治療措施可降低圍生兒病死率，改變?nèi)焉锝Y(jié)局[9]。目前，監(jiān)測胎兒宮內(nèi)缺氧主要采用彩色多普勒超聲檢測臍動(dòng)脈血流參數(shù)，但是臍動(dòng)脈血流參數(shù)受到多種因素的影響，導(dǎo)致整體診斷的準(zhǔn)確性不高[10]。大腦是人體最重要的器官，其血流灌注較豐富，大腦動(dòng)脈血流參數(shù)能夠較好地反映宮內(nèi)血流狀態(tài)。MAC是大腦中最重要的血管，能夠準(zhǔn)確反映大腦血液循環(huán)，對(duì)診斷胎兒宮內(nèi)缺氧有著重要的臨床價(jià)值[11-12]。本研究結(jié)果顯示，宮內(nèi)缺氧組胎兒MCA的PI、RI和S/D水平較無宮內(nèi)缺氧組明顯降低，現(xiàn)已知胎兒宮內(nèi)缺氧會(huì)表現(xiàn)出“腦保護(hù)效應(yīng)”，胎兒血管會(huì)出現(xiàn)明顯擴(kuò)張，阻力明顯降低，超聲檢查表現(xiàn)為舒張期血流速度明顯加快，PI明顯降低。本研究結(jié)果顯示，隨著孕周和窒息嚴(yán)重程度的增加，胎兒MCA的PI、RI和S/D水平明顯降低，說明隨著孕周和缺氧嚴(yán)重程度增加，腦部血流重新分配，所以胎兒缺氧越嚴(yán)重，MCA會(huì)出現(xiàn)明顯擴(kuò)張，血流量會(huì)出現(xiàn)明顯增大，PI出現(xiàn)明顯降低，同時(shí)MCA的阻力明顯減少。本研究結(jié)果顯示，PI≤1.49時(shí)，其預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為81.6%，特異度為67.7%，AUC為0.807；RI≤0.71時(shí)，其預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為78.6%，特異度為64.6%，AUC為0.752；S/D≤3.56時(shí)，其預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為89.8%，特異度為60.0%，說明3項(xiàng)指標(biāo)在預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧中具有較高的價(jià)值。

有研究顯示，妊娠高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的概率明顯高于健康對(duì)照者，通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ACR升高是妊娠高血壓患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ACR是評(píng)估妊娠高血壓患者發(fā)生大血管病變的重要指標(biāo)，孕婦大血管病變又會(huì)影響胎盤血流的灌注[13]。由于動(dòng)脈粥樣硬化的病理、生理改變就是血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，與血管滲透性發(fā)生變化、血管收縮功能出現(xiàn)下降等因素相關(guān)[14]。ACR逐漸被應(yīng)用到妊娠高血壓患者發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測中，發(fā)現(xiàn)發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧妊娠高血壓孕婦ACR明顯高于無胎兒宮內(nèi)缺氧孕婦，因此，ACR可作為預(yù)測胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧的指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果顯示，宮內(nèi)缺氧組孕婦ACR明顯高于無宮內(nèi)缺氧組孕婦，并且發(fā)現(xiàn)ACR隨著孕周和窒息嚴(yán)重程度的增加而升高，說明孕婦ACR是預(yù)測宮內(nèi)缺氧的重要指標(biāo)，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道的結(jié)果類似。本研究還顯示，當(dāng)孕婦ACR≥29.86 mg/mmol時(shí)，其預(yù)測發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為66.3%，特異度為76.9%，AUC為0.727，說明ACR在預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧中具有較高的診斷價(jià)值。

在胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)下，HIF-1α在胎兒肝臟的形成過程中具有重要的作用，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)在缺氧狀態(tài)下HIF-1α具有促進(jìn)紅細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的作用[17]?，F(xiàn)已知HIF-1有HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞基，其中HIF-1β在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，而HIF-1α的表達(dá)依賴于細(xì)胞內(nèi)氧氣的含量，在常氧狀態(tài)下HIF-1α易被泛素-蛋白酶體系降解，故幾乎不表達(dá)，在缺氧環(huán)境下HIF-1α的泛素化降解被抑制，從而導(dǎo)致HIF-1α水平升高[18-19]。本研究結(jié)果顯示，宮內(nèi)缺氧組HIF-1α水平明顯高于無宮內(nèi)缺氧組，并且發(fā)現(xiàn)隨著孕周和窒息嚴(yán)重程度的增加，孕婦HIF-1α水平出現(xiàn)明顯升高，說明孕婦HIF-1α水平是能夠反映宮內(nèi)缺氧的重要指標(biāo)。本研究表明，當(dāng)HIF-1α≥43.25 ng/L時(shí)，其預(yù)測宮內(nèi)缺氧的靈敏度為51.0%，特異度為90.8%，AUC為0.760，說明HIF-1α在預(yù)測宮內(nèi)缺氧中具有較高的價(jià)值，其特異度較高，而靈敏度較低。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測胎兒MCA的PI、RI和S/D，以及孕婦ACR和HIF-1α能夠明顯提高預(yù)測宮內(nèi)缺氧的效能，聯(lián)合檢測的靈敏度為95.9%，特異度為89.2%，AUC為0.959，其AUC明顯大于PI、RI、S/D、ACR和HIF-1α單項(xiàng)指標(biāo)檢測的AUC，說明來源于胎兒、孕婦的指標(biāo)之間具有一定的互補(bǔ)性，聯(lián)合檢測能夠提高胎兒宮內(nèi)缺氧的診斷效能。

綜上所述，MCA血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及孕婦ACR和HIF-1α水平聯(lián)合檢測在預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧中具有重要的臨床意義，聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測，值得在臨床上推廣應(yīng)用。