白瑞苗,楊 冬,郭金珍,趙鵬靚,趙靜儒,徐 泉,李占魁△

(西北婦女兒童醫(yī)院：1.新生兒科；2.新生兒外科，西安 710016)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于膈肌發(fā)育不全導(dǎo)致腹腔臟器經(jīng)缺損處疝入胸腔，導(dǎo)致胎兒肺發(fā)育不良等從而引起系列病理生理變化，在世界范圍內(nèi)，膈疝的發(fā)病率為(2.3～2.6)/10 000[1-2],其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,通常需要復(fù)雜的、多學(xué)科的合作(包括手術(shù)、新生兒重癥監(jiān)護(hù)等治療)，有時(shí)還需要體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)[3]。有研究顯示，5歲或5歲以上兒童CDH的平均生存率在64%～77%[1]。日本2006-2010年，CDH的總生存率為75.4%[4]。近期一項(xiàng)單中心研究顯示，CDH患兒的總存活率高達(dá)84.6%[5]。CDH患兒預(yù)后差異較大，病情較輕的CDH患兒可全部存活，病情嚴(yán)重患兒的病死率可高達(dá)70%[6]。重癥CDH患兒的產(chǎn)前干預(yù)和產(chǎn)后治療策略與輕癥患兒存在明顯差異，因此，篩選出高風(fēng)險(xiǎn)的CDH患兒，制訂相應(yīng)個(gè)體化的診療策略，對(duì)于提高其存活率至關(guān)重要。近年來(lái)關(guān)于產(chǎn)后的CDH患兒預(yù)后評(píng)估指標(biāo)研究較少，產(chǎn)后的CDH患兒呈現(xiàn)出更為直觀的臨床指標(biāo)，能進(jìn)一步區(qū)分病情危重程度。本研究回顧性分析了CDH患兒死亡的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而為制訂精準(zhǔn)化治療方案和護(hù)理措施提供一定臨床循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2020年12月本院產(chǎn)前診斷為CDH，產(chǎn)后轉(zhuǎn)入新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)及新生兒外科并經(jīng)手術(shù)治療的患兒。排除產(chǎn)前資料不完整、伴有多種畸形、染色體異常、先天性氣道疾病患兒。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(21-040)。

1.2 方法

收集患兒臨床資料，包括性別、受孕方式、分娩方式、出生體重、出生胎齡、膈疝診斷胎齡、入院12 h內(nèi)新生兒急性生理學(xué)評(píng)分-Ⅱ(SNAP-Ⅱ評(píng)分)、1 min阿氏評(píng)分(Apgar評(píng)分)、5 min Apgar評(píng)分、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、肺動(dòng)脈壓力、吸入一氧化氮(NO)。根據(jù)主要研究結(jié)果，將CDH患兒分為存活組和死亡組。SNAP-Ⅱ評(píng)分是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的、經(jīng)臨床驗(yàn)證的指標(biāo)，記錄疾病嚴(yán)重程度，包括6項(xiàng)生理指標(biāo)：(1)最低動(dòng)脈壓20～29 mm Hg為9分，<20 mm Hg為19分；(2)最低體溫35.0～35.6 ℃為8分，<35.0 ℃為15分；(3)氧分壓/吸入氧濃度(PO2/FiO2)1.00～2.49為5分，0.30～<1.00為16分，<0.30為28分；(4)最低pH值7.10～7.19為7分，<7.10為16分；(5)多發(fā)驚厥為19分；(6)尿量0.1～0.9 mL·kg-1·h-1為5分，<0.1 mL·kg-1·h-1為18分)?？偡?～16分為輕度，17～28分為中度，>28分為重度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患兒一般臨床情況

共納入CDH患兒41例，男15例，女26例，剖宮產(chǎn)28例，順產(chǎn)13例，早產(chǎn)8例，低出生體重5例。存活組27例，死亡組14例(3例術(shù)前死亡，8例術(shù)后死亡；1例為術(shù)前放棄，2例為術(shù)后放棄，放棄患兒24 h電話隨訪均死亡)，病死率34.1%。

2.2 臨床資料分析

與存活組CDH患兒比較，死亡組CDH患兒在產(chǎn)后1 min、5 min Apgar評(píng)分及診斷胎齡均低于存活組，而在PaCO2、肺動(dòng)脈壓力、產(chǎn)后12 h內(nèi) SNAP-Ⅱ評(píng)分值均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在受孕方式、分娩方式、出生胎齡及出生體重、是否吸入NO方面兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組CDH患兒臨床資料比較

續(xù)表1 兩組CDH患兒臨床資料比較

2.3 多因素logistic回歸分析CDH患兒死亡的危險(xiǎn)因素

整個(gè)logistic回歸分析似然比檢驗(yàn)χ2=21.025，P<0.001，模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5 min Apgar評(píng)分(β=-1.490，OR=0.225)、SNAP-Ⅱ評(píng)分(β=0.093，OR=1.097)是CDH患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.4 CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

CDH死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖顯示：SNAP-Ⅱ評(píng)分越高、5 min Apgar評(píng)分越低預(yù)測(cè)CDH產(chǎn)后死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，見(jiàn)圖1。

圖1 CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的列線圖

2.5 預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度與校準(zhǔn)度評(píng)價(jià)

多因素logistic回歸分析，篩選出2個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素，同時(shí)自動(dòng)生成1個(gè)新變量Pre-2(此為2個(gè)指標(biāo)聯(lián)合所得預(yù)測(cè)概率)，以CDH患兒死亡為狀態(tài)變量，Pre-2為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線。采用ROC曲線檢驗(yàn)評(píng)估列線圖模型區(qū)分度，以Youden指數(shù)最大值為預(yù)測(cè)模型的最佳臨界值， AUC=0.885(使用R軟件計(jì)算C指數(shù)為0.869)，P<0.001,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.049，95%CI：0.792～0.986。AUC>0.7，認(rèn)為該模型有一定的區(qū)分度，見(jiàn)圖2。在SPSS26.0軟件中對(duì)預(yù)測(cè)模型行Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際觀察結(jié)果之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.823，P=0.610)，預(yù)測(cè)模型有較好的校準(zhǔn)度。應(yīng)用R軟件運(yùn)行Bootstrap自主重復(fù)抽樣進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證，抽樣次數(shù)設(shè)置為1 000次，并繪制校準(zhǔn)曲線，預(yù)測(cè)結(jié)果與觀察結(jié)果有較好的一致性，見(jiàn)圖3。

圖2 CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖3 CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

CDH患兒通常合并肺發(fā)育不良及心功能不全，導(dǎo)致患兒出生后即出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸窘迫、頑固性低血壓，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸、循環(huán)衰竭，病死率高達(dá)60%以上[7]。隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)的提高，術(shù)前積極改善CDH患兒心肺功能，把握恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)及圍手術(shù)期管理技術(shù)的提高，包括高頻振動(dòng)輔助技術(shù)、吸入NO、血管活性物質(zhì)、允許性高碳酸血癥、ECMO及胸腔鏡等，甚至胎兒宮內(nèi)手術(shù)干預(yù)治療，CDH的病死率已有所改善[8]。與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相比，本研究中CDH的病死率為34.1%，低于既往研究報(bào)道，可能與多學(xué)科診療合作模式有關(guān)。

CDH患兒預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)包括一系列用于評(píng)估心肺發(fā)育及功能的臨床指標(biāo)，涉及產(chǎn)前、產(chǎn)后的整個(gè)病理生理階段。產(chǎn)前評(píng)估指標(biāo)中，診斷胎齡是判斷CDH患兒預(yù)后的主要指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)[9]，CDH患兒診斷時(shí)胎齡與其生存率和住院時(shí)間明顯相關(guān)，診斷時(shí)胎齡越早可能反映出膈缺損的大小越大，結(jié)果越差，提示診斷時(shí)胎齡對(duì)CDH患兒預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。既往研究提出，診斷時(shí)較早的胎齡將是CDH死亡和發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10]。然而，也有研究顯示診斷時(shí)胎齡對(duì)CDH患兒預(yù)后無(wú)影響[11]。本研究結(jié)果顯示，死亡組診斷胎齡小于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而進(jìn)一步多因素回歸分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

產(chǎn)后評(píng)估主要是對(duì)出生后心肺功能進(jìn)行評(píng)估，重癥患兒出生后當(dāng)天即可出現(xiàn)呼吸困難癥狀，因此產(chǎn)后評(píng)估的數(shù)據(jù)需要在出生后1 d內(nèi)進(jìn)行，避免評(píng)估結(jié)果過(guò)多地受到治療影響，提高準(zhǔn)確性[12]。

Apgar評(píng)分主要用于評(píng)估出生時(shí)的窒息程度，MURTHY等[13]研究報(bào)道,5 min Apgar評(píng)分與CDH患兒病死率及住院時(shí)間相關(guān)。YAMOTO等[14]根據(jù)Apgar評(píng)分對(duì)患兒進(jìn)行病情分層分析發(fā)現(xiàn)，5 min Apgar評(píng)分<7分CDH患兒，不建議出生后24 h內(nèi)立即手術(shù)。本研究顯示，與存活組CDH患兒比較，死亡組在出生后1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分均低于存活組(P<0.05)。多因素回歸分析顯示，5 min Apgar評(píng)分與CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=0.225,95%CI:0.069～0.737)，與既往研究結(jié)果一致。

近期文獻(xiàn)報(bào)道[15]，PaCO2值越低提示CDH患兒預(yù)后越好，PaCO2值大小與其肺發(fā)育不良程度相關(guān)。有研究顯示[16]，出生后24 h內(nèi)PaCO2≥60 mm Hg可作為判斷預(yù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示死亡組患兒在出生后PaCO2值高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但從臨床專業(yè)角度，無(wú)明顯差異，可能與本研究采用出生后1 h內(nèi)血?dú)夥治鲇嘘P(guān)。

出生后第1天內(nèi)行超聲心動(dòng)圖測(cè)量肺動(dòng)脈壓值并判斷心臟血流是否出現(xiàn)右向左分流，是否存在肺動(dòng)脈壓力升高，是CDH患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。有研究對(duì)48 h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖的1 472例膈疝患兒進(jìn)行分析顯示，肺動(dòng)脈高壓是CDH患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。也有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓與“低風(fēng)險(xiǎn)”CDH(低風(fēng)險(xiǎn)CDH定義為無(wú)心臟結(jié)構(gòu)異常和染色體異常)患兒死亡明顯相關(guān)[18]。本研究單因素結(jié)果顯示，死亡組患兒肺動(dòng)脈壓力高于存活組患兒(P<0.05)，而多因素回歸分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與死亡組患兒病例數(shù)少有關(guān)。

SNAP-Ⅱ評(píng)分是用來(lái)評(píng)估新生兒疾病危重程度的評(píng)分系統(tǒng)之一，國(guó)際上也用來(lái)預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)。2001年一項(xiàng)多中心研究納入10 819例NICU患兒進(jìn)行SNAP-Ⅱ評(píng)分，研究得出與院內(nèi)死亡率最密切相關(guān)的6個(gè)生理學(xué)指標(biāo)，經(jīng)改良及簡(jiǎn)化，制訂了SNAP-Ⅱ評(píng)分。COLEMAN等[19]將SNAP-Ⅱ評(píng)分應(yīng)用于47例CDH患兒的疾病嚴(yán)重程度評(píng)估，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SNAP-Ⅱ評(píng)分可以用于評(píng)估CDH患兒預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，入院12 h內(nèi)死亡組SNAP-Ⅱ評(píng)分高于存活組(P<0.05)，多因素回歸分析進(jìn)一步顯示，SNAP-Ⅱ評(píng)分是CDH患兒死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.097,95%CI:1.011～1.190)。SNAP-Ⅱ評(píng)分和5 min Apgar評(píng)分預(yù)測(cè)CDH產(chǎn)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，AUC為0.885，該模型具有良好的區(qū)分度，同時(shí)校準(zhǔn)度和一致性較好。

本研究為單中心回顧性研究，研究時(shí)間跨度長(zhǎng)，信息丟失較多，且病例數(shù)偏少，在一定程度上限制了結(jié)論的代表性，其準(zhǔn)確性和普遍性有待進(jìn)一步商酌，需要多中心、大樣本及前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證可推廣使用的CDH患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。