朱奕陶 綜述，劉 芳,2△審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院：1.腎臟內(nèi)科；2.糖尿病腎病研究室，成都 610041)

糖尿病腎病(diabetic nepropathy,DN)是指由糖尿病(diabetes mellitus,DM)所致的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)，已是我國(guó)終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)的首要病因[1]，主要表現(xiàn)為尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio,UACR)≥30 mg/g 和(或)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2)，且持續(xù)超過(guò)3個(gè)月[2]。DM的患病率顯著增長(zhǎng)，DN的患病率亦成比例增長(zhǎng)，大大增加了ESRD的患病風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家、社會(huì)、家庭也面臨著糖尿病帶來(lái)的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DN復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、協(xié)同的危險(xiǎn)因素，以及多種腎外心腦血管的合并癥，使得DN的預(yù)后不佳，迄今為止缺乏行之有效的治療方法。雷公藤制劑(Tripterygium)是一種傳統(tǒng)中藥，通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)代謝及免疫來(lái)發(fā)揮其藥理作用，目前廣泛應(yīng)用于各種免疫相關(guān)性腎病，但對(duì)雷公藤制劑治療糖尿病腎病的確切機(jī)制及療效的認(rèn)識(shí)仍然有限。本文針對(duì)雷公藤制劑在治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展予以綜述。

1 DN治療的發(fā)展現(xiàn)狀

目前DN的治療包括調(diào)整生活方式在內(nèi)的多種危險(xiǎn)因素(高血壓、高血糖、脂代謝紊亂等)的綜合管理。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors /angiotensin receptor blockers,ACEI/ARBs)在RENNAL和IDNT臨床試驗(yàn)中已被證明可降低2型糖尿病患者因終末期腎臟病(End-stage renal disease,ESRD)和心力衰竭的住院率，但對(duì)于已有明顯腎功能損傷的DN患者的適應(yīng)證及腎臟保護(hù)作用仍存在爭(zhēng)議[3]，且用藥療效和安全性不是十分理想。葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT-2i)是一種新型降糖藥物，目前在臨床上廣泛應(yīng)用的有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈等?？ǜ窳袃艟哂薪堤且酝獾哪I臟保護(hù)作用[4]；達(dá)格列凈可使包括eGFR持續(xù)下降至少50%、ESRD或腎臟相關(guān)死亡在內(nèi)的腎臟主要終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低36%[5]。2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織 (KDIGO)指南推薦將SGLT-2i升級(jí)為治療2型糖尿病合并慢性腎臟病的一線用藥[6-10]。然而，仍有部分患者對(duì)SGLT-2i反應(yīng)不佳，腎臟殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[11]。再者，ACEI/ARBs和SGLT-2i都有相應(yīng)的不良反應(yīng)，其使用也對(duì)患者的eGFR有要求，這些都在一定程度上限制了它們的臨床應(yīng)用。ACEI/ARBs使用后出現(xiàn)干咳、口干、皮膚過(guò)敏、高鉀血癥、胃腸道反應(yīng)、低血壓、失眠、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)下降等均有文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]。同樣，SGLT-2i也可能帶來(lái)一些不良反應(yīng)，比如泌尿系感染、急性腎損傷、糖尿病酮癥酸中毒、截肢等[14-16]風(fēng)險(xiǎn)可能增加。近年來(lái)，非甾體類(lèi)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，第三代MRA(如finerenone、apararenone)相較于類(lèi)固醇MRA(包括螺內(nèi)酯和依普利酮)，前者具有更好的選擇性和更高的抑制鹽皮質(zhì)激素受體效力。一項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)顯示[17]，與對(duì)照組相比，finerenone治療組DN患者進(jìn)展到ESRD的主要腎臟終點(diǎn)事件發(fā)生率更低；但finerenone組高鉀血癥的發(fā)生率更高。此外，內(nèi)皮素-1受體A拮抗劑(Endothelin-1 receptor A antagonists)也是科研人員的焦點(diǎn)，目前的代表藥物是atrasentan。在全球進(jìn)行atrasentan 3期臨床試驗(yàn)(SONAR)[18]隨訪中，atrasentan降低了主要腎臟終點(diǎn)(包括血清肌酐加倍和ESKD事件)的發(fā)生率。不過(guò)，atrasentan組受試者因心衰住院的比例更大。雖然臨床上能夠改善DN腎臟結(jié)局的藥物不斷問(wèn)世，但DN的殘余風(fēng)險(xiǎn)、DN患者的不良預(yù)后仍然存在。

2 雷公藤制劑及其作用機(jī)制

雷公藤(Tripterygium)具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)等功效，其提取物已被制成各種制劑。傳統(tǒng)制劑以雷公藤多甙為代表，用于急、慢性腎小球腎炎和糖尿病腎病，但其肝腎及生殖系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)損害等限制其在臨床上的廣泛使用。雷公藤制劑的成分提取物中分離出萜類(lèi)化合物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、減輕胰島素抵抗等藥理活性[19]，這些藥理作用與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制相契合，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、代謝等多途徑保護(hù)腎臟。在糖尿病腎病的治療過(guò)程中，雷公藤制劑通過(guò)介導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)、抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)PI3K/Akt、p38 MAPK等多條信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎[20-24]、抗氧化[24-28]、抗纖維化[29-31]、保護(hù)足細(xì)胞[32]等藥理作用。

3 不同雷公藤制劑的療效分析

篩選關(guān)于雷公藤多甙、雷公藤總苷、昆仙膠囊治療糖尿病腎病，發(fā)表時(shí)間2018-2020年均采用隨機(jī)對(duì)照方法進(jìn)行的臨床觀察性研究。

3.1 雷公藤多甙

檢索相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)6篇[33-36]，治療方案均為在原有藥物基礎(chǔ)上加用雷公藤多甙治療。觀察指標(biāo)主要包括：血壓、血脂、24小時(shí)尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、三酰甘油、尿白蛋白排泄率、輔助性 T 細(xì)胞 17(Th17) 細(xì)胞比率。陸偉光[33]納入100例糖尿病腎病患者治療半個(gè)月觀察，總體有效率達(dá)98%。同樣，蔣佳偉等[34]、王艷鋒[35]、何菊美[36]的臨床研究觀察組的有效率均超過(guò)90%。

3.2 雷公藤總苷

屠偉平[37]研究發(fā)現(xiàn)，使用雷公藤總苷治療后，糖尿病腎?、蟆羝诨颊?4 h尿微量白蛋白較前明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血糖、肝功能變化不大，實(shí)現(xiàn)了糖尿病腎病患者的有效預(yù)后。

3.3 昆仙膠囊

王慧敏等[38]使用昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病Ⅳ期患者，可有效降低患者尿蛋白，從而更好地延緩腎功能的進(jìn)展。

4 雷公藤制劑的不良反應(yīng)

雷公藤多甙作為傳統(tǒng)的雷公藤制劑，其毒性作用主要表現(xiàn)在肝、腎、生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性，如影響生精功能[39]及引起卵巢早衰[32]、骨髓造血功能異常[40]和心電圖出現(xiàn)魚(yú)鉤樣改變伴血壓降低[41]。對(duì)多項(xiàng)雷公藤多苷的臨床研究進(jìn)行meta分析[42]，在治療DN隨訪1～6個(gè)月時(shí)觀察其不良反應(yīng)為肝酶升高(3.32%～5.43%)、消化道反應(yīng)(1.73%～2.32%)、高鉀血癥(0.43%～3.32%)、白細(xì)胞減少(0.66%)，這些不良反應(yīng)大部分都是可逆的，在藥物減?；?qū)ΠY治療后癥狀消失。本文統(tǒng)計(jì)的8篇文獻(xiàn)中觀察組出現(xiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)中觀察組出現(xiàn)的不良反應(yīng)

5 不同雷公藤制劑的異同

在糖尿病腎病的治療中，雷公藤制劑用以解血瘀證，在我國(guó)糖尿病腎臟病中醫(yī)辨證指南[43]中有據(jù)可循。以往不少學(xué)者已證實(shí)雷公藤中藥系列可用于治療原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球疾病，能有效降低尿白蛋白水平，保護(hù)腎臟功能。賈曉菲等[44]觀察早期糖尿病腎病87例和臨床期糖尿病腎病69例隊(duì)列，結(jié)果顯示氯沙坦聯(lián)合雷公藤多苷片組較單用氯沙坦組，尿蛋白下降明顯，對(duì)血肌酐和尿素氮水平影響并不明顯。對(duì)國(guó)內(nèi)發(fā)表的22篇文獻(xiàn)1 414例進(jìn)行meta分析[45]結(jié)果表明，雷公藤多甙可降低DN Ⅳ期患者24h尿蛋白、升高血清白蛋白水平。但因雷公藤屬傳統(tǒng)制劑的不良反應(yīng)限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。黃為鈞等[46]研究表明，對(duì)雷公藤治療效果不佳的腎病患者，換用昆仙膠囊后仍能獲益。

昆仙膠囊作為第三代的復(fù)方雷公藤制劑，增加了菟絲子、淫羊藿和枸杞子作為輔藥配伍，拮抗了雷公藤的肝腎及生殖毒性，對(duì)心臟、血液、消化系統(tǒng)不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，患者可以耐受。與傳統(tǒng)雷公藤制劑相比，這些不良反應(yīng)發(fā)生概率較低、嚴(yán)重程度更輕微。

6 結(jié) 語(yǔ)

迄今為止，DN是最具挑戰(zhàn)性的腎臟疾病之一，在2021年《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》[47]推薦，對(duì)于2型糖尿病腎臟疾病患者的治療策略中，首選ACEI/ARB和SGLT-2抑制劑控制白蛋白尿。依據(jù)中醫(yī)理論，DN患者尿白蛋白的產(chǎn)生機(jī)制與腎絡(luò)內(nèi)的致病風(fēng)密切相關(guān)[46]。雷公藤制劑的核心成分屬于祛風(fēng)藥，能有效地降低尿白蛋白、減輕足細(xì)胞損傷和保護(hù)腎功能。然而因雷公藤制劑的許多不良反應(yīng)，臨床工作中被謹(jǐn)慎使用，其療效和安全性證據(jù)仍不充分，有待于開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究；同樣也需要更多的藥理和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)闡明雷公藤制劑的劑量-效應(yīng)關(guān)系和毒性，以達(dá)到安全有效地控制糖尿病腎病病情、減少并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后的目的。