祁丹陽(yáng) 尼曉麗 蔡田培

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期婦女，早期臨床癥狀表現(xiàn)為接觸性出血［1］。目前宮頸癌的發(fā)病尚不完全明確，但多數(shù)患者與人乳頭狀瘤病毒（Human papillo?mavirus ，HPV）的感染有密切的關(guān)系［2］。鉑類藥物是中晚期宮頸癌患者同步放化療中常用到的化療藥物，對(duì)改善宮頸癌患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期有重要意義［3］。糖類抗原125（CancerAntigen125，CA125）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter?1，Glut?1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma，sCC）均為惡性腫瘤血清標(biāo)志物，其水平與患者病情進(jìn)展、預(yù)后相關(guān)［4］。既往研究報(bào)道，紫杉醇脂質(zhì)體治療宮頸癌療效可靠，可顯著改善患者遠(yuǎn)期生存率［5］。本研究旨在分析紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類同步放化療在宮頸癌中的應(yīng)用效果及對(duì)患者CA125、Glut?1、sCC 水平的影響，以期為臨床治療宮頸癌提供參考?，F(xiàn)研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2018年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的113 例宮頸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為宮頸癌［6］；②滿足國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstet?rics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅱa～Ⅳ期［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙原發(fā)腫瘤或既往有惡性腫瘤病史；②無法耐受本研究所用治療方法者。按照治療方案的差異分為對(duì)照組59 例（紫杉醇+順鉑），觀察組54 例（紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑），兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，受試者或家屬均已簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料［（±s），n（%）］Table 1 Clinical data of the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組臨床資料［（±s），n（%）］Table 1 Clinical data of the two groups［（±s），n（%）］

組別對(duì)照組觀察組t/χ2值P 值n 59 54年齡（歲）51.85±5.17 51.71±5.19 0.144 0.886 BMI（kg/㎡）23.89±2.16 23.74±2.57 0.337 0.737病理類型（n）腺癌11（18.64）9（16.67）0.076 0.783鱗癌48（81.36）45（83.33）

1.2 方法

對(duì)照組治療方法：第1 天，紫杉醇135 mg/m2；第2 天，順鉑80 mg/m2。3 周為1 個(gè)療程，共3 個(gè)療程?；颊哂谑褂米仙即记?2.6 h 分別口服氟美松3.75 mg，化療前靜脈推注氟美松10 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg。

觀察組治療方法：第1 天，紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2；第2 天，順鉑80 mg/m2。3 周為1 個(gè)療程，共3 個(gè)療程。血液毒性使用集落刺激因子處理，嚴(yán)重血小板減少及貧血給予成分輸血。

放療方案：兩組均于化療期間同步進(jìn)行放療。用60Co 體外盆腔前后野對(duì)穿照射，腔內(nèi)用192Ir后裝放療。全盆照射每周5 次，每次2.0 Gy，盆腔中心總劑量30～40 Gy。盆腔四野照射（中央遮蓋）每周4 次，每次2 野，前后交替，每次2.0 Gy，宮旁總劑量15～20 Gy。腔內(nèi)192Ir 后裝放療每周1 次，每次A 點(diǎn)4.6～7.0 Gy，A 點(diǎn)總劑量35～42 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

療效判定參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究院實(shí)體瘤近期療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］。完全緩解（Complete remis?sion，CR）：病變完全消失，至少維持4 周以上。部分緩解（part remission，PR）腫塊縮小≥50%，維持≥4 周，無新病灶出現(xiàn)，無任何病灶的增長(zhǎng)、惡化。未控（Uncontrolled，UC）：腫塊縮小<50%，增大≤25%，無新病灶出現(xiàn)?？傆行?［（CR+PR）/總病例數(shù)］×100%。

1.3.2 血清CA125、Glut?1、sCC 水平檢測(cè)

兩組均于治療前及治療結(jié)束后清晨8：00 抽取空腹肘靜脈血4 mL，其中2 mL 用含0.109 mol/L枸櫞酸1∶9 抗凝，3 500 r/min（r=10 cm）離心10 min分離血漿。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)CA125、Glut?1、sCC 水平，試劑盒由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特提供，檢測(cè)儀器為DXI800 美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)免疫分析儀。

1.3.3 隨訪

從患者治療結(jié)束后開始隨訪，直至患者死亡或本研究的隨訪結(jié)束，為期3年，截止于2021年7月，對(duì)患者隨訪的方式主要采用患者來院復(fù)查。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后無進(jìn)展生存時(shí)間（progres?sion?free survival，PFS）：患者開始接受治療，到觀察疾病發(fā)展或因腫瘤增大、轉(zhuǎn)移死亡時(shí)間；總生存時(shí)間（overall survival，OS）：開始治療至最后一次隨訪/死亡。

1.3.4 毒副反應(yīng)

不良反應(yīng)：包括白細(xì)胞下降、貧血、惡心嘔吐、放射性膀胱炎、放射性直腸炎等，不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的急性和亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)（0°、Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°、Ⅳ°）［7］進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan?Meier 生存分析兩種治療方案對(duì)宮頸癌患者預(yù)后生存的影響，通過log?rank 法檢驗(yàn)；以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組（92.59% vs 83.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表2。

表2 兩組療效差異［n（%）］Table 2 The difference in efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組CA125、Glut?1、sCC 水平比較

治療后兩組CA125、Glut?1、sCC 水平均下降，且觀察組上述指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 CA125、Glut?1、sCC 水平差異（±s）Table 3 Differences in levels of CA125，Glut?1，and sCC（±s）

表3 CA125、Glut?1、sCC 水平差異（±s）Table 3 Differences in levels of CA125，Glut?1，and sCC（±s）

注：同組之間，與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 54 59 CA125（U/mL）治療前63.17±6.58 62.43±6.45 0.603 0.548治療后42.86±4.89a 54.12±5.46a 11.508<0.001 Glut?1（μg/mL）治療前189.54±15.43 188.79±15.31 0.259 0.796治療后106.56±10.73a 141.36±13.48a 15.091<0.001 sCC（μg/mL）治療前145.36±22.70 146.11±22.81 0.175 0.861治療后81.89±13.76a 102.74±14.39a 7.856<0.001

2.3 兩組患者生存曲線分析

隨訪資料顯示：觀察組54 例患者死亡25 例，生存率為53.70%（29/54），對(duì)照組59 例患者死亡41例，生存率為30.51%（18/59）。觀察組生存率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.401，P=0.036）。觀察組平均半數(shù)生存時(shí)間為（35.85±2.30）月，高于對(duì)照組平均半數(shù)生存時(shí)間的（28.46±2.13）月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.565，P=0.010）。見圖1。

圖1 Kaplan?Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan?Meier survival curve

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組0°骨髓抑制發(fā)生率高于對(duì)照組，Ⅳ°骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］Table 4 The occurrence of adverse reactions in the two groups of patients［n（%）］

3 討論

多數(shù)宮頸癌患者在中晚期才得以確診，生命健康遭到嚴(yán)重威脅［9］。廣大臨床醫(yī)師仍在不斷探索治療中晚期宮頸癌的最佳治療方案，以盡可能延長(zhǎng)患者生存期。

研究證實(shí)，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步放化療療效顯著，是目前臨床用于治療Ⅱa～Ⅳ期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［10］。紫杉醇在卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤中廣泛使用［11］。有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期宮頸癌能在一定程度上提高治療療效，但因紫杉醇較難在水中溶解，靜脈給藥治療療效仍不理想［12］。如何對(duì)紫杉醇制劑進(jìn)行改造，是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)。脂質(zhì)體是一種藥物的載體，其組織相容性好，可克服耐藥性，近年來紫杉醇脂質(zhì)體在婦科腫瘤中應(yīng)用較為廣泛。Dastmalchi 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，將紫杉醇包裹在脂質(zhì)體中，制成注射用靶向制劑能提高藥物的治療療效。本研究對(duì)宮頸癌患者采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類同步放化療療效理想，觀察組總有效率高于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果相符［14］。可見紫杉醇脂質(zhì)體顯著提高了治療療效，分析原因：紫杉醇脂質(zhì)體半衰期長(zhǎng)，可形成緩釋效果，藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于紫杉醇，同時(shí)紫杉醇脂質(zhì)藥物穩(wěn)定性好，可增加組織間相容性，提高細(xì)胞親和性，降低癌細(xì)胞的耐藥性［15］。

血清腫瘤標(biāo)志物是特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展情況。CA125 是一種多聚糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)為高分子糖類抗原，可有效診斷婦科惡性腫瘤，預(yù)測(cè)患者預(yù)后。Glut?1、sCC 均為臨床評(píng)估宮頸癌病情進(jìn)展的重要腫瘤標(biāo)志物［16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組CA125、Glut?1、sCC 水平低于對(duì)照組，分析原因可能是：經(jīng)脂質(zhì)體包裹，紫杉醇藥物活性基團(tuán)在患者體內(nèi)不易被降解，可延長(zhǎng)藥物在血液中循環(huán)的時(shí)間，提高抗腫瘤效果，對(duì)CA125、Glut?1、sCC 水平抑制效果更好。

本研究隨訪結(jié)果顯示：觀察組生存率高于對(duì)照組，這一結(jié)果與Hwa 等［17］報(bào)道結(jié)果一致。Kaplan?Meier 生存曲線顯示：觀察組平均半數(shù)生存時(shí)間高于對(duì)照組，提示紫杉醇脂質(zhì)聯(lián)合鉑類同步放化療治療對(duì)延長(zhǎng)宮頸癌患者生存時(shí)間有明顯作用。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)可在患者體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持低濃度，避免了在體內(nèi)降解時(shí)釋放組胺而引發(fā)過敏反應(yīng)，能降低藥物毒性［18］。本研究中，觀察組Ⅳ°骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，證實(shí)紫杉醇脂質(zhì)用于宮頸癌患者的化療中能顯著降低患者毒副反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)聯(lián)合鉑類同步放化療治療宮頸癌安全性高、療效好，在降低CA125、Glut?1、sCC 水平上有更好的效果，對(duì)改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大。