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        缺血性腦卒中的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

        2022-11-22 18:08:30張艷云汪美霞李祥
        分子診斷與治療雜志 2022年7期
        關(guān)鍵詞:研究

        張艷云 汪美霞 李祥

        腦缺血是指腦組織沒有充足的血液供應(yīng),不能滿足腦代謝需求,通常由血管阻塞或心跳驟停引起缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease,ICVD),ICVD 為死亡率第二高的疾病,死亡率約占總疾病的80%~85%,其中缺血性腦卒中(Cerebral Ischemic Stroke,CIS)具有高死亡率,高致殘率的特點(diǎn),嚴(yán)重影響患者日常生活[1]。大腦缺血缺氧一段時(shí)間血流再通后,由于缺血時(shí)體內(nèi)的氧自由基等有害物質(zhì)的集聚導(dǎo)致的損傷稱為腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia?reperfusion injure,CIRI)[2]。CIRI的病理生理過程屬于一個(gè)多因素參與、多環(huán)節(jié)循環(huán)、多途徑損傷的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

        1 概況

        目前有關(guān)CIS 后內(nèi)源性腦損傷因子和腦保護(hù)因子的研究已經(jīng)發(fā)展到比較成熟的階段。分子生物學(xué)技術(shù)的不斷更新與發(fā)展,為CIS 的研究提供了新的思路,對(duì)于整個(gè)缺血性腦損傷的發(fā)生機(jī)制研究,及其從相關(guān)機(jī)制的發(fā)生再推腦功能損傷的恢復(fù)治療方案,都有著巨大的貢獻(xiàn)。另一方面,從分子角度來研究損傷因子及腦保護(hù)因子的表達(dá)與調(diào)控,進(jìn)一步加快ICVD 新的治療方案的形成。其他相關(guān)分子生物學(xué)研究已經(jīng)趨向穩(wěn)定,其中維甲酸相關(guān)孤核受體α 與體內(nèi)其他生物活性因子共同參與調(diào)節(jié)多種組織器官的發(fā)育過程[3],也成為了近年來比較熱門的研究方向,不過大部分以腫瘤方向居多,對(duì)于腦缺血性卒中來講,仍需要進(jìn)一步研究。

        ICVD 的特點(diǎn)是發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高,是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其中占據(jù)主導(dǎo)地位的是CIS[4]。缺血發(fā)生時(shí)最常見的地點(diǎn)是中腦動(dòng)脈,其受多種環(huán)境因素,遺傳因素及其相互作用的影響,發(fā)病率呈日益增長的趨勢(shì)[5]??紤]到缺血性腦損傷的不良預(yù)后可以通過已知風(fēng)險(xiǎn)因素部分澄清,因此,在中風(fēng)后階段檢測與預(yù)后不良相關(guān)的新型生物分子,并針對(duì)它們進(jìn)行革命性的治療策略,將改變不良結(jié)果[6]。中風(fēng)后,一系列的病理生理事件導(dǎo)致血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的打開,進(jìn)一步的并發(fā)癥,殘疾和死亡率很可能威脅到患者的健康[7]。

        2 發(fā)病機(jī)制

        2.1 基因

        CIS 是一種急性腦損傷,在全球范圍內(nèi)具有很高的死亡率和致殘率,在全世界,中風(fēng)每年影響超過1 億人[8]。CIS 的病理生理作用是由多種復(fù)雜的分子和細(xì)胞相互作用驅(qū)動(dòng)的,最終導(dǎo)致腦損傷和神經(jīng)功能障礙。人類基因組計(jì)劃顯示,人類基因組的絕大部分(和一般的哺乳動(dòng)物基因組)都被轉(zhuǎn)錄成非編碼RNA(non?coding RNA,ncRNA),這些RNA在細(xì)胞的分子生物學(xué)中具有重要作用。其中,長鏈非編碼RNA(Long non?coding RNA,lncRNA)在中風(fēng)生物學(xué)中變得尤為重要。使用轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)和微陣列等方法對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行高通量分析,已在實(shí)驗(yàn)?zāi)P秃团R床樣品中發(fā)現(xiàn)了CIS 后大腦和血液中大量異常表達(dá)的lncRNA。這些表達(dá)變化表現(xiàn)出不同的時(shí)間和細(xì)胞類型依賴性模式。這些lncRNA都顯示出調(diào)節(jié)分子通路的作用,這些通路導(dǎo)致CIS后大腦的損傷以及相關(guān)神經(jīng)保護(hù)作用[9]。

        2.2 血腦屏障功能障礙

        氧化/亞硝化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥是CIRI 的關(guān)鍵病理過程,它們的緊密相互作用介導(dǎo)CIS 期間的神經(jīng)元損傷,BBB 損傷和出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic trans?formation,HT)[10]。血腦屏障功能障礙是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)[11],具體體現(xiàn)在腦組織水平上,當(dāng)微血管壁以及血腦屏障受損,加上缺血后的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性失去平衡,誘發(fā)再灌注損傷,導(dǎo)致腦功能受損,誘發(fā)CIS[12]。

        2.3 動(dòng)脈粥樣硬化影響

        CIS 的另一個(gè)比較主要的誘發(fā)原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的形成,而在AS 斑塊形成過程中,血小板(platelet,PLT)有著不可小視的重要作用,硬化斑塊的形成會(huì)引起頸動(dòng)脈狹窄,頸動(dòng)脈狹窄引起缺血性腦病,導(dǎo)致CIS 的發(fā)生。硬化斑塊形成和發(fā)展的主要部位為頸總動(dòng)脈分叉處和超主動(dòng)脈血管,硬化斑塊形成時(shí)間較長,其發(fā)生及發(fā)展的過程時(shí)間難以衡量,因此導(dǎo)致缺血性腦病的發(fā)生時(shí)間的難以預(yù)判。其中對(duì)于形成硬化斑塊起重要作用的PLT 的功能失調(diào),對(duì)于CIS 的發(fā)生和發(fā)展也起著至關(guān)重要的作用[13]。而血管內(nèi)膜損傷、纖維蛋白沉積和已有AS 斑塊表面破損可激活PLT。相關(guān)研究顯示,PLT 與CIS 的發(fā)生有著密切關(guān)系。

        2.4 腦血流量減少及離子失衡

        腦組織本身對(duì)缺血缺氧非常敏感,血供中斷4~6 min 腦細(xì)胞即可受到不可逆的損傷,短時(shí)間血氧和血糖的中斷也會(huì)引起嚴(yán)重?fù)p傷。大腦的主要能量來源為葡萄糖,腦組織需要持續(xù)不斷的血供和氧供,以維持正常的組織結(jié)構(gòu)和代謝。腦的體積僅占全身的2%,但耗氧量卻占20%。嚴(yán)重的血管堵塞導(dǎo)致血糖和血氧無法及時(shí)充足供應(yīng),引起細(xì)胞內(nèi)離子失衡、細(xì)胞外谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的大量釋放及細(xì)胞內(nèi)鈣超載,最終激活多條病理性傳導(dǎo)通路信號(hào),導(dǎo)致細(xì)胞的死亡和腦損傷的發(fā)生。腦組織的血流供應(yīng)減少,導(dǎo)致鉀離子大量外流,使線粒體能量轉(zhuǎn)化進(jìn)程受到影響,導(dǎo)致細(xì)胞ATP 水平降低。同時(shí),細(xì)胞膜鈉?鉀泵被嚴(yán)重抑制,破壞鈉離子和鉀離子梯度,激活電壓門控鈣離子通道,引起神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞去極化。上述病理生理過程伴隨細(xì)胞外谷氨酸的大量釋放,谷氨酸受體被激活,引起鈣超載、自由基產(chǎn)生[14]、線粒體通透性轉(zhuǎn)換激活和興奮性中毒等多種病理變化,最后引起腦組織的損傷,導(dǎo)致CIS 的發(fā)生。

        2.5 其他

        線粒體功能障礙已被認(rèn)為是CIS 的標(biāo)志之一,并激活了缺血和再灌注的病理。線粒體對(duì)于促進(jìn)CIS 后的神經(jīng)存活和神經(jīng)功能改善至關(guān)重要,對(duì)線粒體在缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和保護(hù)作用,可能為缺血性中風(fēng)的新型治療干預(yù)提供理論依據(jù)[15]。此外,Lv 等[16]研究結(jié)果提供了針對(duì)性別的機(jī)制概述,該機(jī)制可能提供對(duì)中風(fēng)及其生物標(biāo)志物的新方向,并對(duì)將來臨床實(shí)踐中針對(duì)性別的預(yù)后和治療策略提供了新思路。另外,缺血性大腦中的神經(jīng)炎癥可能會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(damage?associated molecu?lar patterns,DAMPs)的無菌炎癥發(fā)生,但是,對(duì)于其長期動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄變化仍然知之甚少,還不清楚這種神經(jīng)炎癥是否有助于恢復(fù)或僅惡化結(jié)果[17]。

        3 治療

        3.1 一般治療

        CIS 根據(jù)臨床表現(xiàn)主要可以分為四種類型,包括短暫性的腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack,TIA),病人主要表現(xiàn)為短暫、一過性的出現(xiàn)肢體麻木、活動(dòng)受限、身體無力、感覺障礙,或者單眼黑朦、共濟(jì)失調(diào)、吞咽困難、同向偏盲等神經(jīng)功能障礙癥狀,可自行緩解;也包括可逆性的神經(jīng)功能障礙(reversible ischemic neurologic deficit,RIND)發(fā)作,臨床表現(xiàn)與TIA 類似,但是神經(jīng)功能障礙的時(shí)間超過24 小時(shí);還有進(jìn)展性的腦卒中(progres?sivestroke,PS),患者神經(jīng)功能障礙會(huì)逐漸的發(fā)展,是腦血管主要大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致如頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈閉塞;以及完全性的腦卒中(completestroke,CS)患者出現(xiàn)中重度的局限性神經(jīng)功能障礙,會(huì)有偏癱、失語、感覺障礙,甚至嗜睡、昏迷等癥狀,臨床應(yīng)該根據(jù)腦卒中發(fā)病時(shí)間的不同以及類型的不同,選擇治療方法。目前批準(zhǔn)的CIS 的治療方法是重組組織纖溶酶原激活劑(tissue?type plasminogenac?tivator,t?PA)和血管內(nèi)血栓切除術(shù),但它們的治療窗口期較短(分別在中風(fēng)發(fā)作后4.5 和6 小時(shí)),并且中風(fēng)患者實(shí)際接受這些治療的比例較低。Sarvari 等[18]認(rèn)為t?PA 的治療范圍僅限于適當(dāng)人群,最長可達(dá)4.5 小時(shí),是實(shí)踐和醫(yī)學(xué)上唯一獲FDA 批準(zhǔn)的藥物。Vahidinia Zeinab 等[19]認(rèn)為溶血栓組織纖溶酶原激活劑的使用由于時(shí)間窗口狹窄而受到限制,神經(jīng)活性類固醇的給藥可以被認(rèn)為是減少局部缺血引起的病變的潛在治療方法。

        3.2 分子生物學(xué)技術(shù)

        3.2.1 概述

        缺血性腦卒中由腦部血流中斷引起,在這種疾病中,有兩個(gè)不同的損傷區(qū)域:病灶核心,細(xì)胞迅速死亡;半影(圍繞病變中心),其中細(xì)胞功能減弱,但可能恢復(fù)并恢復(fù)其功能。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷完善與發(fā)展,缺血性腦卒中的治療與預(yù)后有了更多的可能性。

        3.2.2 非編碼RNA 分子

        ncRNA 在神經(jīng)保護(hù)和血管生成中的潛力,尤其是小分子RNA(microRNA,miRNA)和lncRNA的潛力突顯了它們作為治療干預(yù)目標(biāo)的潛力[20]。miRNA 是內(nèi)源表達(dá)的小的非編碼RNA 分子,可以充當(dāng)翻譯抑制劑,miRNA 可以調(diào)節(jié)與危險(xiǎn)因素相關(guān)的病理機(jī)制,可以識(shí)別特定的中風(fēng)類型,并能夠評(píng)估腦損傷的嚴(yán)重程度[21]。此外,Silva Pablo 等[22]研究結(jié)果表明環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)在某些中風(fēng)相關(guān)過程中的廣泛參與,表明其作為治療靶標(biāo)的潛力,可實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)和腦恢復(fù)。除此之外,蛋白質(zhì)通常也參與多種細(xì)胞功能,但在特定情況下會(huì)刺激細(xì)胞凋亡,因此從不同的初始位置在半影中同時(shí)誘導(dǎo)了不同的凋亡啟動(dòng)和調(diào)節(jié)途徑。同樣,各種抗凋亡蛋白上調(diào),一些蛋白質(zhì)可能用作抗中風(fēng)治療的潛在靶標(biāo)[23]。

        3.2.3 相關(guān)抗炎分子作用

        Demyanenko 等[24]研究表明Sirtuins?Ⅲ類組蛋白脫乙酰基酶,參與中風(fēng)后組織修復(fù)過程和腦功能的調(diào)節(jié)。Xie 等[25]闡述了系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sys?temic lupus erythematosus,SLE)和非典型性感染在中風(fēng)中的內(nèi)在作用。AmBleb 對(duì)毛細(xì)血管前平滑肌細(xì)胞中平滑肌肌球蛋白的直接抑制作用顯著促進(jìn)了CIRI 和腦功能的改善[26]??扇苄匀税准?xì)胞抗原(soluble human leukocyte antigen G,sHLA?G)可以對(duì)一部分急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke,AIS)患者發(fā)揮保護(hù)作用,并表明血清sHLA?G 的預(yù)后價(jià)值有待建立[27]。同時(shí)抑制炎癥過程的治療可能是非常有益的,炎癥過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是核因子κB(nuclear factor kappa?B,NF?κB)途徑[28]。此外有相關(guān)研究繪制了蛋白質(zhì)組學(xué)全面變化,以更好地破譯基于該治療作用基礎(chǔ)的抗炎方面的分子機(jī)制[29],缺血性卒中部分通過SirT1/PARP?1/ ZNF216 信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制引起肌肉萎縮,SirT1 可通過不同的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制響應(yīng)不同類型的萎縮信號(hào)而阻斷肌肉萎縮,SirT1 是中風(fēng)后肌肉質(zhì)量的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[30]。

        3.3 中醫(yī)藥技術(shù)

        近年來相關(guān)研究顯示,中藥及其有效成分提取物,對(duì)于治療缺血性腦卒中損傷及腦缺血再灌注損傷有著一定的療效。對(duì)于腦損傷具有保護(hù)機(jī)制,主要表現(xiàn)在可以減少細(xì)胞膜損傷,降低因鈣離子超載所引起的細(xì)胞不可逆的損傷、抑制白細(xì)胞的聚集、清除過量的自由基、抑制中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用,影響基因表達(dá)與細(xì)胞凋亡調(diào)控等方面。此外,傳統(tǒng)針刺技術(shù),也可以減輕腦損傷的進(jìn)展。主要表現(xiàn)在減輕抗氧化應(yīng)激,緩解腦血管的舒縮功能,抑制腦缺血再灌注后細(xì)胞壞死與凋亡,通過改變?cè)俟嘧⒌难X屏障結(jié)構(gòu),促進(jìn)腦缺血細(xì)胞的能量供應(yīng)及代謝,進(jìn)而保護(hù)再灌注后的腦組織[31]。

        4 展望

        缺血性腦卒中的研究與發(fā)展有了新的進(jìn)程,無疑未來分子生物學(xué)技術(shù)將在人類疾病研究中起著無可非議的作用,作為一項(xiàng)新技術(shù)為人類健康開辟了新的研究領(lǐng)域,更加造福于人類,加快疾病研究進(jìn)展,為人類早日脫離疾病的苦痛邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。同時(shí),基因治療也將成為人類疾病研究的一大新途徑,特別在缺血性腦損傷治療中可能成為一種有前途的方法,它的實(shí)現(xiàn)可以從根源上改變腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,使缺血性腦損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素可控,可改善康復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后。總之,分子生物學(xué)技術(shù)未來將成為研究缺血性腦損傷發(fā)病機(jī)理的重要方向,并為缺血性腦損傷的治療提供新途徑、新思路及新方案,對(duì)于缺血性腦損傷的研究將有至關(guān)重要的作用。

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