程明 王偉偉 呂世琪 高勇

非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）為最常見的肺癌類型，具有病情惡性程度高、患者預(yù)后差的特點。據(jù)世衛(wèi)組織調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，NSCLC 在所有肺癌中占比80%以上，已成為不容忽視的公共衛(wèi)生問題［1］。NSCLC 患者臨床表現(xiàn)通常為胸悶、脹痛、呼吸困難等，發(fā)病早期并無特異癥狀，因此多數(shù)患者在就診時多為中后期，嚴(yán)重威脅患者預(yù)后［2］。有研究證實，癌胚抗原（Carcinoembry?onic antigen，CEA）、糖鏈抗原125（Carbohydrate anti?gen 125，CA125）、細(xì)胞角蛋白19片斷（cytokeratin?19?fragment，CYFRA21?1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）等腫瘤標(biāo)志物水平變化參與NSCLC 的發(fā)生演進［3］。本研究將檢測NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 化療前后水平變化，探究各指標(biāo)對NSCLC 診斷及化療效果評估的應(yīng)用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2018年9月至2021年4月阜陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的102 例NSCLC 患者作為NSCLC組，其中男66 例，女36 例，平均年齡（53.68±21.65）歲，按照病理類型分為腺癌63 例，鱗癌39 例，按照病理分期分為Ⅲ期58 例，Ⅳ期44 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有NSCLC 患者均符合中華醫(yī)學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)影像診斷確診；病歷資料齊全；均為初次確診；未接受過化療藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療禁忌癥患者；本研究藥物不耐受患者；接受過相關(guān)治療者；心腦血管疾病者；肝腎系統(tǒng)障礙者；溝通障礙者。另選取同期本院門診收治的50 例肺部良性病變患者作為良性病變組，其中男27 例，女23 例，平均年齡（53.20±21.20）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 化療方案

吉西他濱聯(lián)合順鉑方案：第1 d、第8 d，使用吉西他濱［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113286，注射劑，規(guī)格：1.0 g（按吉西他濱計）］1 100 mg/m2；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213819，注射劑，規(guī)格：50 mL：50 mg）75 mg/m2靜脈滴注，分2 d 使用；培美曲塞聯(lián)合順鉑方案：第1 d，培美曲塞[揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20184131，注射劑，規(guī)格：200 mg（以培美曲塞計）]500 mg/m2；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213819，注射劑，規(guī)格：50 mL：50 mg）75 mg/m2靜脈滴注，分2 d 使用；所有患者均完成6 周的化療。靶向：吉非替尼0.25 g qdpo。

1.3 指標(biāo)檢測

1.3.1 CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC水平檢測

取所有NSCLC 患者化療前、化療結(jié)束1 周后及肺部良性病變患者空腹靜脈血各5 mL，離心處理（離心半徑10 cm，轉(zhuǎn)速2 500 r/min，離心時間15 min）取上清液待檢。使用羅氏cobas E602 電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑、校準(zhǔn)品檢測CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平。

1.3.2 化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［5］將NSCLC 患者化療療效分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（Partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable，SD）、進展（progress，PD）4 種標(biāo)準(zhǔn)。CR：癌組織完全消失；PR：癌組織直徑縮小30%以上；PD：癌組織直徑增長25%以上或出現(xiàn)新病灶；SD：癌組織直徑有縮小，但未達到PR 標(biāo)準(zhǔn)，或癌組織直徑增長，但未達到PD 標(biāo)準(zhǔn)。符合CR、PR 標(biāo)準(zhǔn)的患者判定為化療治療有效，符合PD、SD 標(biāo)準(zhǔn)的患者判定為化療治療無效。

1.3.3 指標(biāo)比較

比較兩組及NSCLC 患者化療前后血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平；比較不同病理特征、不同化療療效NSCLC 患者血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平；分析CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 對NSCLC 的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料以（）表示，行t檢驗。診斷效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線，獲取曲線下面積、置信區(qū)間、靈敏度、特異度及cut?off 值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同研究對象血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較

NSCLC 組血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平高于良性病變組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 不同研究對象CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in different subjects（±s）

表1 不同研究對象CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in different subjects（±s）

組別良性病變組NSCLC 組t 值P 值n 50 102 CEA（ng/mL）2.42±1.62 160.46±20.59 54.101<0.001 CA125（U/mL）13.70±4.17 159.15±20.39 49.852<0.001 CYFRA21?1（ng/mL）1.95±0.62 15.38±2.26 41.202<0.001 NSE（ng/mL）12.47±2.36 26.03±3.40 25.346<0.001 SCC（ng/mL）1.26±0.53 4.22±0.61 29.305<0.001

2.2 不同病理特征患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較

腫瘤直徑>5 cm 患者血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平高于腫瘤直徑≤5 cm 患者，鱗癌患者血清CEA、NSE水平低于腺癌患者，CA125、CYFRA21?1、SCC 水平高于腺癌患者，Ⅳ期患者血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平高于Ⅲ期患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 不同病理特征患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 2 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in patients with different pathological characteristics（±s）

表2 不同病理特征患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 2 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in patients with different pathological characteristics（±s）

病理特征腫瘤直徑t 值P 值病理類型t 值P 值病理分期t 值P 值≤5 cm<5 cm腺癌鱗癌Ⅲ期Ⅳ期n 48 54 63 39 58 44 CEA（ng/mL）143.79±20.63 175.28±20.51 7.718 0.001 177.43±32.25 133.05±27.72 7.116 0.001 146.65±26.43 178.67±33.09 5.433 0.001 CA125（U/mL）133.93±25.94 181.57±35.62 7.637 0.001 146.95±27.53 178.86±34.59 5.150 0.001 140.94±29.65 183.15±35.97 6.497 0.001 CYFRA21?1（ng/mL）11.05±2.07 19.23±2.32 18.692＜0.001 12.91±2.21 19.37±2.29 14.149 0.001 11.07±1.89 21.06±2.53 22.835<0.001 NSE（ng/mL）21.36±3.29 30.18±3.75 12.555 0.001 27.56±3.92 23.56±3.32 5.300 0.001 21.67±3.41 31.78±3.82 14.078<0.001 SCC（ng/mL）3.46±0.75 4.90±0.76 9.610 0.001 3.88±0.57 4.76±0.91 6.011 0.001 3.74±0.64 4.85±0.72 8.218 0.001

2.3 NSCLC 患者化療前后CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平比較

NSCLC 患者化療后血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平低于化療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 NSCLC 患者化療前后CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 3 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels before and after chemotherapy in NSCLC patients（±s）

表3 NSCLC 患者化療前后CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 3 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels before and after chemotherapy in NSCLC patients（±s）

組別化療前化療后t 值P 值n 102 102 CEA（ng/mL）160.46±29.59 31.75±4.37 43.459<0.001 CA125（U/mL）159.15±31.39 60.22±7.68 30.918<0.001 CYFRA21?1（ng/mL）15.38±2.26 7.27±0.95 33.410<0.001 NSE（ng/mL）26.03±3.40 19.87±2.51 14.721<0.001 SCC（ng/mL）4.22±0.61 3.12±0.43 14.885<0.001

2.4 不同化療療效NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較

化療有效NSCLC 患者血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平低于化療無效患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 不同化療療效NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 4 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in NSCLC patients with different chemotherapy effects（±s）

表4 不同化療療效NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 4 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in NSCLC patients with different chemotherapy effects（±s）

組別無效組有效組tP n 34 68 CEA（ng/mL）68.65±8.22 13.28±2.51 51.190<0.001 CA125（U/mL）79.54±9.18 50.56±6.57 18.318<0.001 CYFRA21?1（ng/mL）11.31±1.76 5.25±0.82 6.535<0.001 NSE（ng/mL）25.12±3.17 17.24±2.24 14.517<0.001 SCC（ng/mL）3.87±0.62 2.75±0.37 11.405<0.001

2.5 血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 對NSCLC 的診斷價值

CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 五項聯(lián)合檢測對NSCLC 診斷效能高于各指標(biāo)單獨檢測（P<0.05）。見表5、圖1。

表5 血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 對NSCLC 的診斷價值Table 5 Diagnostic value of serum CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC for NSCLC

圖1 診斷價值Figure 1 The diagnostic value

3 討論

在惡性腫瘤發(fā)生演進過程中，細(xì)胞基因調(diào)控出現(xiàn)明顯異常，進而導(dǎo)致CEA 水平異常上升［6］。Zhai 等［7］研究顯示，肺癌患者血清CA125 水平出現(xiàn)明顯異常，且CA125 水平變化與肺癌患者臨床特征具有一定相關(guān)性。CYFRA21?1 為廣譜的腫瘤標(biāo)志物，臨床研究顯示，NSCLC 患者CYFRA21?1水平異常上升，CYFRA21?1 水平與NSCLC 發(fā)生發(fā)展、病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性［8］。研究顯示，NSCLC 患者接受化療后，CYFRA21?1 水平出現(xiàn)下降，檢測NSCLC 患者CYFRA21?1 水平變化有助于化療療效的評估［9］。NSE 作為一種酸性蛋白酶，主要存在于機體神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，研究顯示，NSE 是甲狀腺髓質(zhì)癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤診斷的特異性標(biāo)志物，近年來，NSE 也逐漸應(yīng)用于NSCLC 診斷、評價［10］。研究顯示，NSCLC 患者血清SCC 水平明顯異常，且與NSCLC 患者病理特征具有一定相關(guān)性［11］。有研究顯示，化療1 個周期后根據(jù)血清NSE 的濃度變化可以在一定程度上對肺癌患者一線化療效果進行早期評估，高NSE 水平可作為提示此類患者不良預(yù)后的一項指標(biāo)［12］。SCC 為常用的診斷NSCLC 的腫瘤標(biāo)志物，但其由于半衰期較短，使其使用價值受限，臨床中多使用SCC 聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物進行聯(lián)合檢測［13］。

本研究中，NSCLC 組血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平高于良性病變組，與以往研究結(jié)果相符［14］，說明CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 可能參與NSCLC 的發(fā)生發(fā)展。進一步研究顯示NSCLC 患者腫瘤直徑超過5 cm、病理分期為Ⅳ期者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC水平越高，提示上述血清學(xué)指標(biāo)可為患者病情情況評估提供一定參考。在病理類型比較中發(fā)現(xiàn)，腺癌患者CEA、NSE 水平高于鱗癌，CA125、CY?FRA21?1、SCC 水平則低于鱗癌，與郭九玲等［15］結(jié)果類似，提示CEA、NSE、CA125、CYFRA21?1、SCC在一定程度上可為患者的病理類型鑒別提供參考，有助于臨床治療方案選擇。在化療后患者血清中的CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 表達明顯降低，有效者上述血清學(xué)指標(biāo)也明顯低于無效者，說明CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC對NSCLC 患者治效果評估有參考價值，在臨床化療過程中監(jiān)測上述指標(biāo)變化情況可及時為患者治療方案進行調(diào)整，進而獲得更好的治療效果，對患者預(yù)后有積極意義。進一步結(jié)果顯示，CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 聯(lián)合檢測相比五者單獨檢測對NSCLC 具有更高的診斷價值，靈敏度高達93.62%。

綜上所述，NSCLC患者CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平出現(xiàn)明顯異常，且各指標(biāo)水平變化與NSCLC 患者病理特征、化療效果有關(guān)，聯(lián)合檢測上述五指標(biāo)對NSCLC 診斷、化療效果評估具有重要意義。