卜子晨，夏永軍，艾連中，熊智強(qiáng)，宋馨，王光強(qiáng)

(上海理工大學(xué) 健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海食品微生物工程技術(shù)研究中心，上海，200093)

益生菌是指攝入大量會(huì)對(duì)宿主生命和健康產(chǎn)生有益功效的微生物[1]。許多研究表明，益生菌能夠通過(guò)體內(nèi)細(xì)菌數(shù)量的平衡和良好的新陳代謝的促進(jìn)來(lái)鑄造健康且穩(wěn)定的腸道環(huán)境,能夠調(diào)節(jié)宿主的防御，預(yù)防傳染病，緩解消化道部分慢性炎癥[2]。所以益生菌常被認(rèn)為是一種具有預(yù)防力和治療代謝相關(guān)疾病的一種有潛力的工具，而益生菌微生物的生長(zhǎng)和代謝活性可被宿主未消化的各種碳水化合物(益生元)選擇性地刺激。在人類(lèi)結(jié)腸模型系統(tǒng)中，益生菌與益生元的組合能夠改變優(yōu)勢(shì)細(xì)菌和糞便微生物的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的生產(chǎn)[3]。SCFAs是一組揮發(fā)性脂肪酸，參與人體代謝，并在肝臟、骨骼肌、脂肪組織和胰島等不同器官中具有重要功能[4]。SCFAs可直接影響碳水化合物代謝和脂質(zhì)利用，并通過(guò)副交感神經(jīng)系統(tǒng)間接調(diào)節(jié)能量代謝，緩解肥胖和糖尿病癥狀，限制炎癥并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[5]。SCFAs參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的發(fā)育并影響巨噬細(xì)胞的活性，以及抗炎細(xì)胞因子如IL-10，IL-4的產(chǎn)生，血漿B細(xì)胞的增殖，通過(guò)抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)和激活GPR109A、GPR43、GPR41等，最終發(fā)揮抗炎作用，并對(duì)微生物病原體產(chǎn)生耐受性[6]。大量實(shí)驗(yàn)證明益生菌可以有效調(diào)節(jié)腸道微生物組并對(duì)結(jié)腸中SCFAs含量有影響，且研究人員強(qiáng)調(diào)益生菌產(chǎn)生的SCFAs具有免疫調(diào)節(jié)作用，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。利用益生菌預(yù)防和治療腸道失調(diào)，使結(jié)腸中SCFAs含量增加，似乎是進(jìn)一步研究的重要方向。

1 短鏈脂肪酸

1.1 短鏈脂肪酸的特點(diǎn)

SCFAs是腸道細(xì)菌從內(nèi)源或飲食來(lái)源發(fā)酵碳水化合物和蛋白質(zhì)的最終產(chǎn)物。它們由2～6個(gè)碳的飽和脂肪酸組成，包括乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)、異丁酸(iC4)、戊酸(C5)、異戊酸(iC5)和己酸(C6)。其中乙酸、丙酸、丁酸含量最高，占所有SCFAs 中的90%～95%[7]。短鏈脂肪酸的產(chǎn)生可能受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括膳食攝入中存在的微生物群的數(shù)量和類(lèi)型、底物來(lái)源和腸道運(yùn)輸時(shí)間。其主要產(chǎn)生部位是結(jié)腸，大多在近端結(jié)腸(70～140 mm)釋放濃度非常高，遠(yuǎn)端結(jié)腸(20～70 mm)和回腸末端(20～40 mm)濃度較低[8]。結(jié)腸中乙酸、丙酸和丁酸的摩爾比為60∶25∶15，比例會(huì)因飲食、菌群組成、發(fā)酵位點(diǎn)和宿主基因型等因素而變化。丁酸主要被結(jié)腸細(xì)胞利用，而乙酸和丙酸通過(guò)門(mén)靜脈到達(dá)肝臟。丙酸隨后被肝細(xì)胞代謝，而乙酸則留在肝臟或被系統(tǒng)釋放至外周靜脈系統(tǒng)[9]。

1.2 短鏈脂肪酸在益生菌中的分布

益生菌，益生元，特別是兩者的結(jié)合，在SCFAs酸的形成中發(fā)揮著最重要的作用。SCFAs多是由沒(méi)有消化吸收的食物殘?jiān)械奶妓衔锝?jīng)結(jié)腸內(nèi)厭氧菌酵解產(chǎn)生，其中產(chǎn)SCFAs的益生菌主要包括乳桿菌、雙歧桿菌和丁酸梭菌等。PENG等[10]研究表明飼料中添加植物乳桿菌B1可以增加腸道中乳酸菌的數(shù)量，它們可以產(chǎn)生更多的乳酸和SCFAs，并能降低盲腸中大腸桿菌的水平。OYARZABAL等[11]研究表明乳酸菌在含2.5 g/L乳糖的培養(yǎng)基上產(chǎn)生45 μmol/mL的乳酸和SCFAs，從而降低環(huán)境的pH值，減少其他有害菌生長(zhǎng)。雙歧桿菌主要通過(guò)發(fā)酵途徑產(chǎn)生SCFAs，其中山藥低聚糖在模擬結(jié)腸環(huán)境中可被植物乳桿菌和雙歧桿菌等腸道益生菌作為碳源利用，其中乙酸在雙歧桿菌48 h的發(fā)酵液中含量高達(dá)1.85 mg/mL，丙酸在雙歧桿菌8 h發(fā)酵液中含量高達(dá)0.082 mg/mL[3]。梭菌屬的許多微生物都能產(chǎn)生丁酸作為主要的發(fā)酵產(chǎn)物，比如丁酸梭菌和酪酸梭菌以及嗜熱的熱丁酸梭菌常被用來(lái)生產(chǎn)約10 g/L的丁酸[12]。其中當(dāng)強(qiáng)化梭基培養(yǎng)基pH值控制在6.5時(shí)，拜氏梭菌Br21發(fā)酵木糖唯一的產(chǎn)物就是丁酸。所以工業(yè)上常控制pH值來(lái)提高Br21的丁酸含量。

1.3 益生菌短鏈脂肪酸的合成路徑

研究表明，益生菌在SCFAs的生產(chǎn)中起著至關(guān)重要的作用，不同的細(xì)菌合成SCFAs的效率不同。產(chǎn)生SCFAs的途徑有很多種(圖1)，細(xì)菌中產(chǎn)生SCFAs最普遍的途徑是通過(guò)糖酵解途徑，某些細(xì)菌類(lèi)群如雙歧桿菌也可以利用磷酸戊糖途徑產(chǎn)生相同的代謝物。腸道微生物通過(guò)結(jié)腸發(fā)酵過(guò)程中以3∶1∶1的化學(xué)計(jì)量生成乙酸、丙酸和丁酸。乙酸是結(jié)腸中含量最多的SCFAs，占糞便中SCFAs的一半以上。其中乙酸通常通過(guò)乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑從丙酮酸中生成乙酸,常見(jiàn)的是由乙酰輔酶A衍生，將CO2還原為CO生成[13]。丙酮酸或乙酰輔酶A產(chǎn)醋酸主要依賴(lài)于磷酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(pta編碼)和醋酸激酶(ackA編碼)。乙酸也可以通過(guò)Wood-Ljungdahl途徑由氫和CO2或甲酸合成而形成乙酸，約占總量的1/3[14]。MILLER和WOLIN利用放射性同位素分析表明，細(xì)菌如產(chǎn)氣莢膜梭菌和嗜熱鏈球菌等生產(chǎn)乙酸的主要途徑是Wood-Ljungdahl途徑，這被認(rèn)為是最有效的乙酸生產(chǎn)途徑。丙酸發(fā)酵的主要底物是葡萄糖和乳酸，常見(jiàn)的合成途徑主要有3種，擬桿菌一般是通過(guò)甲基丙二酰輔酶A利用琥珀酸途徑形成丙酸[15]。這一途徑中的限制酶是從磷酸烯醇丙酮酸催化形成牛磺乙酸的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和將草酰乙酸轉(zhuǎn)化為蘋(píng)果酸的蘋(píng)果酸脫氫酶。梭狀芽孢桿菌以丙烯酰輔酶A為前體可以通過(guò)丙烯酸酯途徑來(lái)形成丙酸[16]。最后，還可由脫氧糖如鼠李糖從二羥基丙酮磷酸或乳酸產(chǎn)生1,2-丙二醇，它可以進(jìn)一步代謝為丙酸鹽或丙醇[17]。丁基輔酶A可以通過(guò)兩種不同的途徑生成丁酸。以糞球菌為代表，利用磷酸轉(zhuǎn)丁基酶產(chǎn)生丁基磷酸，通過(guò)丁酸激酶的作用產(chǎn)生丁酸[18]。第二種機(jī)制涉及到乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶，利用乙酸作為底物轉(zhuǎn)化為丁酸[19]。DUNCAN等[20]在體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，分離自人糞樣的74株產(chǎn)丁酸菌中50%需要消耗乙酸產(chǎn)生丁酸，表明他們都是利用丁酰輔酶A和乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶來(lái)形成丁酸。BOTTA等[21]研究表明植物乳桿菌S2T10D可以通過(guò)底物谷氨酰胺生成丁酸。當(dāng)谷氨酰胺含量從2 mmol/L增加到6 mmol/L時(shí)，乳桿菌O2T60C的代謝活動(dòng)減緩，同時(shí)，植物乳桿菌S2T10D誘導(dǎo)產(chǎn)生大量丁酸。

2 益生菌以短鏈脂肪酸為功效成分而發(fā)揮的功能

2.1 緩解炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBDs)其典型癥狀包括腹痛、腹瀉、便血、食欲不振、乏力和體重減輕[22]。一些益生菌菌株已被證實(shí)可以改善高血壓、肥胖、炎癥、葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂和血脂水平異常等代謝疾病，其中SCFAs可作為活性成分而有效改善部分疾病癥狀[6]。腸道是SCFAs介導(dǎo)腸上皮完整性或黏膜免疫反應(yīng)的主要部位。導(dǎo)致SCFAs減少的腸道菌群紊亂與包括IBD在內(nèi)的結(jié)腸疾病有關(guān)。SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞趨化性、活性氧(reactive oxygen，ROS)釋放以及細(xì)胞因子釋放發(fā)揮抗炎功能。丁酸鹽通過(guò)抑制IL-12和上調(diào)人單核細(xì)胞中IL-10的產(chǎn)生，抑制促炎分子TNF-α、IL-1b和NO的產(chǎn)生，并降低NF-κB的活性。

腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)和炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中的作用已得到公認(rèn)。SCFAs由腸道細(xì)菌，從其他不消化的富含纖維的飲食中代謝，已被證明可以改善IBD和過(guò)敏性哮喘動(dòng)物模型的疾病。OHARA等[23]給10個(gè)結(jié)腸癌患者和20個(gè)健康成人接受格氏乳桿菌LG21治療12周，結(jié)果表明給藥后體內(nèi)腸道中乳酸菌含量上升，產(chǎn)氣莢膜梭菌數(shù)量下降，并且糞便中丁酸濃度和自然殺傷細(xì)胞活性顯著上升。FUKUDA等[24]使用了灌胃7 d雙歧桿菌的小鼠和腸出血性大腸桿菌O157∶H7致死感染的簡(jiǎn)化模型，研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌有助于保護(hù)小鼠免受大腸桿菌O157∶H7誘導(dǎo)的死亡，并且灌胃雙歧桿菌的小鼠乙酸含量明顯高于非灌胃的小鼠，結(jié)果表明糞便乙酸含量與小鼠對(duì)大腸桿菌O157感染的抗性呈正相關(guān)。通過(guò)向無(wú)菌小鼠的飲用水中添加右旋糖酐硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)的化學(xué)方法誘導(dǎo)結(jié)腸炎。與常規(guī)飼養(yǎng)小鼠相比，這些小鼠體內(nèi)細(xì)菌的缺失及其對(duì)免疫反應(yīng)的影響導(dǎo)致了嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥。在飲用水中加入150 mmol/L乙酸處理小鼠，可顯著改善疾病指數(shù)，增加結(jié)腸長(zhǎng)度，降低疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index,DAI)和炎癥介質(zhì)髓過(guò)氧化物酶(mediomedullperoxidase，MPO)水平，并降低TNF-α和炎癥MIP1a(也稱(chēng)為CCL3)水平[25]。從臨床健康斷奶仔豬的結(jié)腸內(nèi)容物中篩選出具有潛在益生特性的乳酸菌菌株，并通過(guò)菌株耐酸和體外黏附能力從體外分離出具有較高代謝產(chǎn)物如丁酸，乙酸和乳酸的約氏乳桿菌L531，發(fā)現(xiàn)L531中的SCFAs可以防止嬰兒鏈球菌感染引起的腸道代謝穩(wěn)態(tài)破壞，并增強(qiáng)宿主對(duì)微生物器官的控制能力，防止其被沙門(mén)氏菌感染破壞[26]。因此，使SCFAs水平正常化以及修復(fù)失調(diào)可能對(duì)IBD的治療具有協(xié)同和有益的作用。

2.2 緩解糖尿病

糖尿病患者具有腸道微生物組改變的特點(diǎn)，可導(dǎo)致肥胖、代謝性?xún)?nèi)毒素血癥、B細(xì)胞功能障礙、全身性炎癥和與疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激[27]。SCFAs在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用可能是由于它們參與了葡萄糖合成。研究表明，在飲食中添加阿拉伯木聚糖可以通過(guò)增加血漿SCFAs濃度來(lái)改善Ⅱ型糖尿病患者的糖耐量。簡(jiǎn)而言之，SCFAs控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)的機(jī)制是SCFAs可以通過(guò)與細(xì)胞膜上的FFAR2受體結(jié)合，直接刺激結(jié)腸杯狀細(xì)胞(分泌細(xì)胞)分泌胰高血糖素樣肽(glucagaon-like ppeptide-1,GLP-1)。也有報(bào)道顯示，丙酸通過(guò)游離脂肪酸受體激活GLP-1介導(dǎo)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而調(diào)節(jié)回腸細(xì)胞參與糖穩(wěn)態(tài)，這表明在飲食中添加SCFAs可能直接提高糖耐量。

研究表明，某些益生菌如雙歧桿菌在人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都能分泌胰島素類(lèi)似物，促進(jìn)靶脂肪細(xì)胞的預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)[28]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)充益生菌和益生元可降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白和炎癥，從而對(duì)心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)具有預(yù)防和治療作用。EJTAHED等[29]研究益生菌和傳統(tǒng)酸奶對(duì)2型糖尿病患者血脂水平的影響。通過(guò)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，將60例2型糖尿病患者分為兩組，分別每天飲用300 g含有嗜酸乳桿菌La5和乳酸雙歧桿菌Bb12的益生菌酸奶或300 g常規(guī)酸奶，持續(xù)6周。食用益生菌酸奶可使總膽固醇降低4.54%，低密度脂蛋白降低7.45%。并且動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)顯著降低。益生菌酸奶可改善2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)患者的總膽固醇和低密度脂蛋白濃度，并可能有助于改善心血管疾病的危險(xiǎn)因素。由于T2DM腸道菌群失衡，容易導(dǎo)致SCFAs的產(chǎn)生減少。益生菌治療由于腸道細(xì)菌產(chǎn)生的SCFAs的增加以及其他功能，可能對(duì)治療糖尿病有效。WANG等[30]為了探討植物乳桿菌、乳球菌、副干酪乳桿菌等14種益生菌可能的抗糖尿病機(jī)制。對(duì)60只小鼠隨機(jī)分為模型組和不同濃度的益生菌組，通過(guò)6周的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所測(cè)益生菌可改善血糖和血脂指標(biāo)，導(dǎo)致T2DM發(fā)育延遲。這些益生菌還通過(guò)提高SCFAs(丙酸和丁酸)的水平以及cluaudin-1和mucin-2的表達(dá)來(lái)改善腸道菌群的功能并降低大腸桿菌和脂多糖水平。此外益生菌通過(guò)上調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體43/41、原胰高血糖素和轉(zhuǎn)化酶1/3的活性顯著促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的分泌。這些研究的結(jié)果表明，14種復(fù)合益生菌可能被認(rèn)為是治療T2DM患者的潛在治療方法。TONUCCI等[31]旨在研究益生菌對(duì)T2DM血糖控制、脂質(zhì)和SCFAs的影響，對(duì)50名志愿者每天攝入120 g/d的發(fā)酵牛奶，持續(xù)6周。實(shí)驗(yàn)分為益生菌組(含嗜酸乳桿菌La-5和動(dòng)物雙歧桿菌BB-12發(fā)酵乳)和對(duì)照組(含常規(guī)發(fā)酵乳)。6周后，益生菌組糞便中乙酸水平顯著下降至0.58%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。益生菌組的糖化血脂蛋白(HbA1c)下降0.65%，并且總膽固醇和低密度脂蛋白分別下降0.15、0.2 mmol/L。這些結(jié)果表明益生菌的攝入改善了T2DM受試者的血糖控制，發(fā)酵牛奶的攝入可以使乙酸含量增加。

2.3 防止過(guò)度肥胖

肥胖是心血管疾病、血脂異常、肝膽疾病、糖尿病、過(guò)早死亡和幾種癌癥的危險(xiǎn)因素[32]。據(jù)估計(jì)，世界上有17億人超重。肥胖個(gè)體的腸道菌群組成通常會(huì)發(fā)生改變，這表明腸道菌群可以被認(rèn)為是導(dǎo)致肥胖發(fā)生的因素。在適當(dāng)?shù)娘嬍持惺褂靡嫔刂莆⑸锓N群可以減少腸炎，改善腸道屏障的完整性，增加有益細(xì)菌的數(shù)量，從而導(dǎo)致體重減輕[33]。有證據(jù)表明，在脂肪組織中，SCFAs與G蛋白偶聯(lián)受體43結(jié)合，抑制脂肪積累，從而減少脂肪酸攝入量。此外，GPR43的激活促進(jìn)了線粒體的生物發(fā)生，增加了細(xì)胞利用能量產(chǎn)生熱量的能力。這是由于SCFAs與腸細(xì)胞表面受體GPR41/43作用，促進(jìn)腸道激素分泌，這些激素可以調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌，改變腸壁通透性，減少胃腸道從食物中吸收能量。

很多研究表明，使用益生菌可以改善動(dòng)物以及人類(lèi)的腸道失調(diào)和肥胖[34]。MCINTOSH等[35]研究調(diào)查了補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724(LPR)對(duì)肥胖男性和女性24周體重減輕和維持的影響。實(shí)驗(yàn)證明LPR益生菌組女性的平均體重下降顯著高于安慰劑組，而在兩組男性中相似。與此同時(shí)，與肥胖相關(guān)的腸道菌群變化可能導(dǎo)致SCFAs的產(chǎn)生減少。HUANG等[36]研究了豆蔻中植物乳桿菌對(duì)異常碳水化合物的改善作用評(píng)價(jià)高脂飲食(high fat diet，HFD)誘導(dǎo)的大鼠代謝，其中模型組喂食高脂飼料，治療組在高脂飼料的基礎(chǔ)上，喂食植物乳桿菌發(fā)酵的豆蔻[40 mg/(kg·d)]，口服4周后大鼠糞便中乙酸含量從4.16 mg/kg顯著提升至7.86 mg/kg，丙酸和戊酸含量也有顯著提升，結(jié)果表明植物乳桿菌在大豆中共培養(yǎng)增加大鼠腸道SCFAs釋放。在另一項(xiàng)研究中，調(diào)查40名學(xué)齡兒童(19名正常體重兒童和21名超重兒童)飲用益生菌后的腸道菌群變化。受試者被分為正常體重組和超重體重組，并進(jìn)一步分為干預(yù)組和對(duì)照組。這些兒童飲用含有干酪乳桿菌Shirota菌株的益生菌飲料4周。研究發(fā)現(xiàn)，飲用益生菌飲料導(dǎo)致超重兒童腸道菌群中乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量顯著增加。在正常體重和超重的兒童補(bǔ)充4周后，觀察到兩組的SCFAs濃度都顯著增加，特別是丙酸。此外，超重兒童糞便中SCFAs的濃度(特別是丁酸和丙酸)高于正常體重兒童[37]。NAGATA等[38]研究了34名兒童的腸道菌群變化，其中包括正常體重22名和肥胖體重12名。研究發(fā)現(xiàn)肥胖組接受了飲食和運(yùn)動(dòng)治療6個(gè)月后每天飲用含有干酪乳桿菌Shirota飲料，體重顯著下降，并且高密度脂蛋白水平顯著上升。此外，糞便中雙歧桿菌的濃度顯著增加從1×107cells/g增長(zhǎng)至1×109cells/g，乙酸濃度從攝入前的45 μmol/g明顯升高至攝入后的57 μmol/g。結(jié)果表明干酪乳桿菌Shirota有助于減輕體重，同時(shí)也改善肥胖兒童的脂質(zhì)代謝。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

SCFAs除了在免疫、炎癥和代謝中發(fā)揮重要作用外，還影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。在牛腎上皮細(xì)胞體外培養(yǎng)中，因?yàn)槎∷猁}影響有絲分裂G1的早期階段，當(dāng)添加10 mmol/L丁酸鹽引起細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。SCFAs(主要是丁酸和丙酸)的治療可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

CHEN等[12]在人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116、SW1116和Caco-2的研究中，分析了丁酸梭菌23857和枯草芽孢桿菌19398的作用和機(jī)制，由于條件培養(yǎng)基中存在桿菌肽或丁酸，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡激活，從而減少了細(xì)胞增殖和炎癥基因的表達(dá)。YUSUF等[39]探討與非結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)患者相比，CRC患者的微生物菌群結(jié)構(gòu)與SCFAs水平之間的關(guān)系。分別對(duì)14名CRC受試者和14名非CRC受試者進(jìn)行研究，用氣相色譜法對(duì)他們的糞便樣本進(jìn)行SCFAs分析，并使用16S rRNA基因變性梯度凝膠電泳(denaturing gel gradient electrophoresis，DDGE)探索細(xì)菌的多樣性。分析顯示與非CRC患者相比，CRC患者糞便中雙歧桿菌數(shù)量減少，所有結(jié)直腸癌受試者的雙歧桿菌顯性譜帶均消失。乙酸、丙酸和丁酸的濃度顯著降低，平均下降到8.55 μg/mL，丙酸為5.61 μg/mL，丁酸為3.79 μg/mL。

2.5 CVD

心血管疾病是當(dāng)今世界發(fā)病和死亡的主要原因，目前正在尋找治療血膽固醇升高的方法。研究表明，含有乳酸菌的發(fā)酵牛奶可以降低膽固醇。一些乳酸菌，主要是乳酸菌和雙歧桿菌，能夠調(diào)節(jié)高膽固醇血癥。體外研究和動(dòng)物模型也被用來(lái)確定益生菌干預(yù)對(duì)代謝過(guò)程和與膽固醇調(diào)節(jié)相關(guān)的基因表達(dá)的影響[40]。此外，益生菌還能直接吸收膽固醇，干擾腸道對(duì)膽固醇的吸收。已有研究表明，乳酸菌發(fā)酵食物來(lái)源的不消化碳水化合物，在腸道中產(chǎn)生SCFAs，然后通過(guò)抑制肝臟膽固醇合成或通過(guò)將膽固醇從血漿重新分配到肝臟，從而導(dǎo)致全身血脂水平下降。并且SCFAs具有調(diào)節(jié)心血管疾病危險(xiǎn)因素的能力，包括降低血壓和調(diào)節(jié)糖脂穩(wěn)態(tài)。一項(xiàng)研究對(duì)小鼠進(jìn)行高膽固醇血癥的造模實(shí)驗(yàn)，高膽固醇血癥小鼠的飲用水中補(bǔ)充了乳酸菌和雙歧桿菌混合益生菌，持續(xù)了8周，并與對(duì)照組小鼠進(jìn)行了對(duì)比，前者給予低脂肪飲食或未補(bǔ)充的高脂肪飲食。結(jié)果，在一個(gè)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，益生菌補(bǔ)充劑增加了結(jié)腸反應(yīng)器中丙酸的微生物生成，同時(shí)降低了有害的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平。另一項(xiàng)研究旨在測(cè)定發(fā)酵乳桿菌296對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠心臟代謝紊亂的益生菌作用[41]。大鼠灌胃益生菌4周發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌296能夠改善心臟代謝紊亂患者的心血管和生化參數(shù)。SCFAs的增加調(diào)節(jié)血管舒張和誘導(dǎo)低血壓被認(rèn)為是這種益生菌可能的作用機(jī)制。

3 展望

目前已對(duì)SCFAs的特點(diǎn)、在腸道和益生菌中的分布作了比較系統(tǒng)的研究，對(duì)其合成途徑也有了更加全面的了解。并且有大量研究表明，益生菌中的SCFAs 在維持人體腸道和免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著非常重要的作用，如結(jié)腸炎、腸易激綜合征、2型糖尿病、肥胖癥或癌癥等。鑒于SCFAs在免疫和炎癥中的突出作用，補(bǔ)充SCFAs可能是未來(lái)預(yù)防甚至治療炎癥和免疫相關(guān)疾病的一種有效策略。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)等技術(shù)不斷成熟，國(guó)內(nèi)外對(duì)SCFAs的研究也越來(lái)越深入。為了更好地了解SCFAs的功能，以后需要對(duì)益生菌中產(chǎn)生SCFAs的基因，蛋白表達(dá)和遺傳方面做更進(jìn)一步的判辨，更有力的縮小范圍并確定SCFAs在益生菌中發(fā)揮的潛力和作用，也為產(chǎn)生SCFAs的益生菌在食品及藥品保健品中的應(yīng)用奠定更完善的理論基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，還需要研究利用基因編輯技術(shù)，如CRISPER/Cas9更加專(zhuān)業(yè)、精準(zhǔn)地構(gòu)建SCFAs產(chǎn)量高的益生菌，通過(guò)干預(yù)飲食或保健品的方法來(lái)控制本綜述所述的疾病，這對(duì)SCFAs作為臨床工具具有長(zhǎng)遠(yuǎn)的意義。