錢曉慧 歐陽簫 譚娟

（江西省九江市第三人民醫(yī)院 九江 332000）

近年來免疫抑制藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛，成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段，對絕大多數(shù)晚期腫瘤顯示出良好的療效，取得了令人滿意的成績，給晚期腫瘤患者帶來了新的希望[1～2]。但免疫治療機(jī)制與傳統(tǒng)放化療、靶向治療有所差異，使用免疫藥物激活免疫細(xì)胞的同時也可能導(dǎo)致自身免疫的異常激活，導(dǎo)致免疫耐受失衡，可能攻擊人體正常組織器官，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（Immune-Related Adverse Events,irAEs）[3～4]。大多經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）治療的患者，引起的irAEs 多為1～2 級，3～4 級irAEs 較少，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（Checkpoint Inhibitor-related Pneumonitis, CIP）等嚴(yán)重irAEs 甚至?xí)l(fā)患者死亡，臨床對irAEs 的關(guān)注度也逐漸上升[5～6]。研究顯示，CIP 發(fā)生率為3%～5%，3級以上CIP 死亡率高達(dá)20%[7～8]。3～4 級CIP 治療需使用大劑量激素，但長期大劑量激素治療會對身體產(chǎn)生巨大副作用。目前指南中關(guān)于大劑量激素維持時間無明確規(guī)定，且國內(nèi)對大劑量激素維持時間對患者預(yù)后的影響也無相關(guān)報道。本研究對比大劑量激素不同減量標(biāo)準(zhǔn)治療四級免疫相關(guān)性肺炎患者的預(yù)后?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020 年1 月至2021年7 月在醫(yī)院接受程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（PD-1/PD-L1）抑制劑治療出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎患者19 例的臨床資料。根據(jù)減量標(biāo)準(zhǔn)不同將患者分為實(shí)驗(yàn)組10 例和對照組9 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 根據(jù)中國臨床腫瘤協(xié)會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）指南[9]，免疫相關(guān)性肺炎分級為G4，表現(xiàn)為危及生命的呼吸困難，急性呼吸窘迫綜合征，需要插管等緊急干預(yù)措施。（2）入組患者均按照CSCO 指南推薦治療：靜脈滴注甲基潑尼松龍，2 mg/（kg·d），酌情行肺通氣治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)性肺炎評級不達(dá)4 級；存在激素絕對禁忌證，無法耐受治療；未達(dá)到監(jiān)測點(diǎn)，治療過程中氧合指數(shù)（OI）＜300 mm Hg 和（或）胸部影像學(xué)提示病灶吸收＜50%；因死亡、自動出院、出現(xiàn)嚴(yán)重激素并發(fā)癥等因素終止治療患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（審批號：JJSYY-LLWYH-2021016），患者及家屬對本研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。

1.2 治療和減量方法 兩組均使用甲基潑尼松龍2 mg/（kg·d）靜脈滴注治療，酌情行肺通氣治療。激素治療48 h 后，若臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至≤G1，然后在4～6 周內(nèi)逐步減量；若無明顯改善，可考慮接受英夫利昔單抗5 mg/kg 靜脈滴注，或嗎啡麥考酚，1 g/次，2 次/d，或靜脈注射免疫球蛋白[9]。減量方法：實(shí)驗(yàn)組達(dá)到新設(shè)立的減量指標(biāo)后開始減少激素用量。當(dāng)患者OI 升至300 mm Hg 和（或）胸部影像學(xué)提示病灶吸收超50%時開始按計劃減量，在4 周內(nèi)逐步減量。對照組按照原指南要求減藥。按CSCO 大劑量激素繼續(xù)治療至癥狀改善至≤G1 或無法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥等）時開始按計劃減量，4 周內(nèi)逐步減量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 OI 記錄從患者OI 升至300 mm Hg 和（或）胸部影像學(xué)病灶吸收＞50%開始2 周內(nèi)的每日血氧分壓（PaO2）和吸入氧濃度（FiO2），計算OI 值，計算公式為OI=PaO2/FiO2。

1.3.2 CT 改善率 記錄從患者OI 升至300 mm Hg和（或）胸部影像學(xué)病灶吸收＞50%開始每周胸部CT 變化程度。CT 改善率是指原病灶吸收改善率，0表示未改善或患者因死亡、自動出院等因素終止治療無法完成CT 檢查；0.2 表示輕度改善；0.5 表示中度改善；0.8 表示大部分改善；1 表示完全改善。

1.3.3 生存情況 觀察并記錄治療后患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，使用t檢驗(yàn)對比兩組監(jiān)測數(shù)據(jù)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異的檢驗(yàn)。計數(shù)資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組2 周OI 值變化比較 減量天數(shù)和分組間的交互效應(yīng)P=0.091，天數(shù)間主效應(yīng)P=0.070，不同分組間主效應(yīng)P=0.890，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示OI 不隨是否減藥和時間而變化。見圖1、表1、表2。

圖1 兩組2 周OI 值變化比較

表1 實(shí)驗(yàn)組患者不同時間OI 值（n=10，mm Hg）

表2 對照組患者不同時間OI 值（n=9，mm Hg）

2.2 兩組CT 改善率比較 周數(shù)和分組間的交互效應(yīng)P=0.803，不同分組間主效應(yīng)P=0.581，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。周數(shù)間主效應(yīng)P=0.005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CT 改善率不隨是否減藥變化。配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對照組第2 周CT 改善率均顯著大于第1 周CT 改善率（P=0.046、0.028），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CT 改善率隨時間延長而增高。見圖2、表3、表4。

圖2 兩組CT 改善率比較

表3 實(shí)驗(yàn)組CT 改善率（n=10）

表4 對照組CT 改善率（n=9）

2.3 兩組生存情況比較 治療后，實(shí)驗(yàn)組死亡人數(shù)2 例，死亡率20.00%；對照組死亡人數(shù)3 例，死亡率33.33%，死亡率Fisher 確切概率法P=0.628，提示兩種治療方法死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

既往報道顯示，免疫相關(guān)性肺炎大劑量激素治療時間盡量控制在4 周內(nèi)，超過4 周會引起不良反應(yīng)增多和不良預(yù)后[10]。對于3、4 級免疫相關(guān)性肺炎患者應(yīng)制定更個體化治療方案，為使用大劑量激素治療增加一個減量標(biāo)準(zhǔn)，盡可能縮減大劑量激素使用時間，減少激素并發(fā)癥發(fā)生，減少患者治療痛苦，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究結(jié)果顯示，對照組和實(shí)驗(yàn)組OI 不隨是否減藥和時間而變化，CT 改善率不隨是否減藥而變化，說明新增減量標(biāo)準(zhǔn)的治療效果與原指南規(guī)定的減量標(biāo)準(zhǔn)具有相同的治療效果。配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者CT 改善率均隨時間延長而增加，說明激素治療4 級免疫相關(guān)性肺炎具有有效性。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組死亡率低于對照組，提示早期減藥可減少激素副作用，但對改善4 級免疫相關(guān)性肺炎患者預(yù)后無明顯優(yōu)勢。

綜上所述，本研究可明確新設(shè)定的減藥節(jié)點(diǎn)在治療效果上等同于原治療方案。提前減量可最大程度上減少大劑量激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率，減輕患者身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究減藥點(diǎn)的設(shè)立參考間質(zhì)性肺病、風(fēng)濕性肺炎減藥設(shè)定，對免疫相關(guān)性肺炎最佳減藥點(diǎn)的確定還需前瞻性、大樣本、長期、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。