郝聰，李玲，史崢，林苗，張會(huì)娟

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

庫欣綜合征(Cushing’s syndrome，CS)是由各種病因造成腎上腺分泌過多皮質(zhì)醇的臨床綜合征，根據(jù)病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)依賴性和非ACTH依賴性兩大類。ACTH非依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生(ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)是CS的少見類型，在內(nèi)源性CS中的比率為2%～3%[1]。AIMAH臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可有CS的典型體征，而有些患者僅有高血壓、糖代謝異常、骨代謝異常等非特異性表現(xiàn)。因此，AIMAH診斷較困難，易發(fā)生漏診。本研究對(duì)7例AIMAH患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2012年5月至2021年7月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的7例AIMAH患者的臨床資料。AIMAH診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Lacroix等[2]總結(jié)的特點(diǎn)：(1)伴或不伴CS的特征性表現(xiàn)；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查符合非ACTH依賴性CS或者亞臨床CS(subclinical Cushing’s syndrome，SCS)的診斷；(3)影像學(xué)檢查提示雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生；(4)病理證實(shí)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生；(5)除外原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、腎上腺皮質(zhì)轉(zhuǎn)移癌、庫欣病、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤等其他可致雙側(cè)腎上腺增生或結(jié)節(jié)樣改變的疾病。SCS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：(1)無CS的特征性表現(xiàn)；(2)1 mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(low-dose dexamethasone suppression test，LDDST)后測定早上8：00血清皮質(zhì)醇>50 nmol·L-1但≤138 nmol·L-1；(3)另外至少有以下1項(xiàng)異常檢測結(jié)果，包括24 h UFC水平升高，ACTH水平偏低或低于正常范圍，皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失。

1.2 評(píng)估方法

1.2.1患者的一般資料 包括性別、就診年齡、病程、臨床表現(xiàn)等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查及試驗(yàn) 采用化學(xué)發(fā)光法測定血清皮質(zhì)醇(參考值：8：00為171～536 μg·L-1，16：00為64～327 μg·L-1)、血清ACTH(參考值：8：00為7.2～63.3 ng·L-1，16：00為4～32 ng·L-1)水平，采用高壓液相法測定24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 hours urinary free cortisol，24 h UFC)(參考值73～372 nmol·d-1)水平。試驗(yàn)包括LDDST、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(high-dose dexamethasone suppression test，HDDST)等。

1.2.3影像學(xué)檢查及其他 包括腎上腺CT平掃及增強(qiáng)、骨密度檢查等。

1.2.4異常受體表達(dá)篩查試驗(yàn) 包括體位試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)混合餐試驗(yàn)、垂體后葉激素試驗(yàn)、促性腺皮質(zhì)激素釋放激素(gonadotrophin-releasing hormone，GnRH)激發(fā)試驗(yàn)和甲氧氯普胺/莫沙必利試驗(yàn)，每項(xiàng)試驗(yàn)前測定血清皮質(zhì)醇作為對(duì)照，試驗(yàn)開始后2～3 h內(nèi)每隔30～60 min測定血清皮質(zhì)醇水平，皮質(zhì)醇水平較基礎(chǔ)值升高<25%為無反應(yīng)，皮質(zhì)醇水平較基礎(chǔ)值升高25%～49%為部分陽性反應(yīng)，≥50%為陽性反應(yīng)[5]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和臨床表現(xiàn)7例AIMAH患者中，男2例，女5例，年齡39～69歲，中位年齡53歲，病程4～20 a，中位病程10 a。5例患者具有CS特征性表現(xiàn)，2例無CS特征性表現(xiàn)。具體資料見表1。

表1 AIMAH患者的臨床資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查6例皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，1例(例4)皮質(zhì)醇節(jié)律基本正常；6例8：00皮質(zhì)醇升高，1例(例2)8：00皮質(zhì)醇雖在正常范圍內(nèi)，但0：00皮質(zhì)醇高于16：00。5例8：00 ACTH水平低于正常，2例(例2、例4)8：00 ACTH在正常范圍內(nèi)。1例(例2)24 h UFC正常，其余患者24 h UFC均升高。見表2。地塞米松抑制試驗(yàn)中，7例患者LDDST均未被抑制；7例中1例未做HDDST，5例HDDST未被抑制，1例(例4)HDDST被抑制。見表2。異常受體篩選試驗(yàn)見表3。

表2 AIMAH患者的實(shí)驗(yàn)室檢查

表3 異常受體篩選試驗(yàn)

2.3 影像學(xué)檢查及病理檢查結(jié)果7例患者腎上腺CT均提示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生改變，增強(qiáng)掃描呈輕到中度強(qiáng)化。5例患者接受垂體MRI檢查，1例未見明顯異常，3例垂體信號(hào)欠均勻，1例垂體飽滿。見圖1。7例患者術(shù)后大體標(biāo)本為金黃或灰黃，質(zhì)軟或質(zhì)中，病理學(xué)檢查均提示腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生。見圖2。

圖1 AIMAH患者腎上腺CT表現(xiàn)

圖2 AIMAH患者腎上腺病理學(xué)表現(xiàn)

2.4 治療及預(yù)后AIMAH患者的手術(shù)及預(yù)后相關(guān)資料見表4。

表4 AIMAH患者的手術(shù)及預(yù)后

3 討論

AIMAH由Kirschner等[6]于1964年首次報(bào)道，是CS的少見特殊類型。本研究7例患者中5例具有CS特征性表現(xiàn)，其皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失，ACTH降低，LDDST均未被抑制，除1例未行HDDST外，余 4例HDDST均未被抑制；2例無CS特征性表現(xiàn)，ACTH正常，其中例2皮質(zhì)醇節(jié)律消失，僅在病程中記載LDDST和HDDST均未被抑制，未能找到LDDST的血清皮質(zhì)醇結(jié)果，無法判斷其是否符合SCS；例4皮質(zhì)醇節(jié)律基本正常，LDDST未被抑制，HDDST被抑制，LDDST后的血皮質(zhì)醇水平為95.6 μg·L-1，高于138 nmol·L-1(1 μg·L-1=2.77 nmol·L-1)，故不符合SCS。7例患者術(shù)后病理均證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生。因此，對(duì)于影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生同時(shí)合并高血壓、糖代謝異常、骨代謝異常等表現(xiàn)的患者，即使無典型CS的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)考慮AIMAH的可能，及時(shí)檢測ACTH、皮質(zhì)醇水平及其他腎上腺皮質(zhì)、髓質(zhì)激素，行LDDST、HDDST和異常受體篩選試驗(yàn)協(xié)助診斷。

有研究表明AIMAH分泌過多皮質(zhì)醇并非是細(xì)胞合成能力增強(qiáng)，而是細(xì)胞數(shù)量增多[7-8]，這可解釋AIMAH病情進(jìn)展緩慢，部分患者雖有腎上腺結(jié)節(jié)樣增生，臨床表現(xiàn)卻不典型。Ohashi等[9]對(duì)1例亞臨床AIMAH患者隨訪7 a后，該患者才出現(xiàn)CS表現(xiàn)。本組7例患者中位年齡為53歲，病程平均22個(gè)月，如例6就診時(shí)52歲，CS癥狀已有6 a，有高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松等代謝異常及心功能不全。因此，對(duì)于AIMAH患者應(yīng)力爭早診斷、早治療，以改善預(yù)后。

目前AIMAH的病因尚未完全明確。最初認(rèn)為AIMAH是垂體分泌過多ACTH刺激雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生，最終導(dǎo)致腎上腺自主分泌皮質(zhì)醇增多，從而抑制垂體ACTH分泌[10]。如今認(rèn)為AIMAH分泌皮質(zhì)醇增多是某些激素激活了腎上腺皮質(zhì)束狀帶異常表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體導(dǎo)致的，包括異位受體如抑胃肽受體、β-腎上腺素能受體、血管升壓素V2及V3受體、5-羥色胺受體和血管緊張素Ⅱ受體，以及原位受體如血管升壓素V1受體、黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體、5-羥色胺受體和瘦素受體，這些受體表達(dá)增加，活性增強(qiáng)，這為AIMAH的藥物治療提供了思路：抑制相關(guān)內(nèi)源性激素或用特異性拮抗劑阻斷受體[11]。本研究中，例2患者體位試驗(yàn)部分陽性(血清皮質(zhì)醇較基礎(chǔ)值升高46%)和垂體后葉激素試驗(yàn)陽性，由于2項(xiàng)試驗(yàn)均可作用于精氨酸加壓素受體，其反應(yīng)存在重疊，推測該患者可能同時(shí)存在血管緊張素Ⅱ受體、β-腎上腺素受體、精氨酸加壓素受體。Louiset等[12]對(duì)30例AIMAH患者的腎上腺組織標(biāo)本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)腎上腺靜脈血中ACTH水平高于外周，由增生腎上腺中的類固醇生成細(xì)胞亞群產(chǎn)生，這提示外周ACTH受體即黑素皮質(zhì)素2型受體拮抗劑靶向治療AIMAH或是一種新型藥物治療方案。

既往認(rèn)為AIMAH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，但術(shù)后需糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素終身替代治療，發(fā)生腎上腺危象的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。張學(xué)斌等[14]報(bào)道了82例接受單側(cè)腎上腺切除術(shù)的AIMAH患者，短期內(nèi)多數(shù)獲得緩解，在長期隨訪(>6個(gè)月)中，63例患者復(fù)發(fā)，其中29例接受對(duì)側(cè)腎上腺切除術(shù)。冒永鑫等[15]報(bào)道了46例AIMAH，單側(cè)腎上腺切除術(shù)后平均隨訪23.96個(gè)月，29例緩解，13例復(fù)發(fā)患者接受對(duì)側(cè)了腎上腺切除術(shù)。本組7例患者均先接受單側(cè)腎上腺切除術(shù)，2例患者緩解；4例無緩解，其中1例因術(shù)后心力衰竭、消化道大出血要求出院失去隨訪，2例接受對(duì)側(cè)腎上腺次全切術(shù)，1例接受對(duì)側(cè)腎上腺全切術(shù)；1例患者復(fù)發(fā)，接受對(duì)側(cè)腎上腺次全切術(shù)。接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)者術(shù)后均接受激素替代治療。國外也有不少關(guān)于AIMAH單側(cè)腎上腺切除術(shù)的研究，樣本量雖較小，但均報(bào)道多數(shù)患者獲得長期緩解[16-18]。因此，AIMAH患者可行單側(cè)腎上腺切除術(shù)，但術(shù)后應(yīng)密切隨訪，若癥狀不緩解或復(fù)發(fā)，再行對(duì)側(cè)腎上腺全切或次全切術(shù)。