繆康琪，王天天，張云飛，胡艷美，馬曉君

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科，河南 鄭州 450052)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是臨床常見的一種慢性代謝紊亂疾病，表現(xiàn)為血糖升高，其主要危害為急性及慢性并發(fā)癥造成的多器官損傷，如腎、視網(wǎng)膜、心腦血管、下肢血管、周圍神經(jīng)等器官和組織等，嚴重影響患者生活質(zhì)量，威脅患者生命健康。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種常見且嚴重的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是公認的導致成人視力損害和失明的主要原因之一[1-5]。DR是糖尿病終末器官損害的眼部表現(xiàn)，DR導致的視力障礙和失明不僅嚴重威脅糖尿病患者的工作和生活質(zhì)量，同時給患者家庭和社會帶來了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的主要危險因素[6-9]。有研究表明，隨著平均HbA1c水平的升高，糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生風險呈指數(shù)式上升[10]。但是HbA1c并不能完全反映血糖狀況，尤其是不能反映血糖波動情況。目前認為血糖波動即血糖變異性也是血糖控制平衡的一個重要組成部分，在臨床中逐漸成為評估血糖控制的重要指標[11]。其中HbA1c變異性，即連續(xù)測得的 HbA1c標準差(standard deviation of HbA1c，HbA1c-SD)，被認為是長期血糖變異性的一個良好指標[12]，能更好地評估血糖波動帶來的影響。多項大型研究均證實HbA1c變異性是1型糖尿病患者DR發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[13-16]。目前，關(guān)于以HbA1c變異性為代表的長期血糖波動對T2DM患者慢性微血管并發(fā)癥的研究較少，尤其是對DR的研究，HbA1c變異性與T2DM患者DR之間的關(guān)系尚不明確[17]。因此，本研究旨在探討HbA1c變異性對T2DM患者DR的影響，分析HbA1c變異性的影響因素，并通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線找出HbA1c變異性用于診斷早期DR的最佳臨界值。

1 資料和方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2021年3月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者，共納入研究206例。以第1次眼底檢查記錄日期作為基線，收集病例資料進行分析，并隨訪。

1.2 納入及排除標準

1.2.1納入標準 (1)符合世界衛(wèi)生組織(1999年)糖尿病診斷及分型標準；(2)年齡30～75歲；(3)糖尿病病程1～30 a；(4)簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 (1)非T2DM患者；(2)失訪；(3)HbA1c測量次數(shù)少于5次；(4)數(shù)據(jù)缺失過多。

1.3 研究方法

1.3.1基線資料 (1)基本臨床資料：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、運動習慣(以每周中等強度運動2 h以上，持續(xù)3個月以上界定為規(guī)律運動)、糖尿病病程及糖尿病家族史。(2)臨床指標：身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、HbA1c。(3)治療方法：口服降糖藥、降壓藥、降脂藥以及胰島素的使用情況。

1.3.2HbA1c變異性的評估及分組 本研究使用HbA1c-SD作為HbA1c變異性評估。根據(jù)每位患者連續(xù)多次測得的HbA1c值計算其平均值(the mean of HbA1c，HbA1c-Mean)及HbA1c-SD，再根據(jù)HbA1c-SD值計算出其總體均值為0.89%。再依據(jù)HbA1c-Mean是否高于7%和HbA1c-SD是否高于0.89%進一步分組。

1.4 眼底檢查由專業(yè)的眼科醫(yī)生對每位入選患者進行眼底檢查，使用2002年國際眼病學會制定的DR分級標準[18]。任何1只眼睛如果被監(jiān)測到以下特征性病變：微動脈瘤、硬性滲出、棉絮狀滲出、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、靜脈串珠狀樣改變、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新生血管形成、玻璃體積血和視網(wǎng)膜前出血，則被定義為DR。隨訪期間每年至少評估1次DR狀態(tài)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料206例T2DM患者中，合并DR的患者有110例，無糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-diabetes retinopathy，NDR)患者有96例?；颊吣挲g(56.00±10.69)歲，男136例，女70例。兩組男性占比、糖尿病家族史、大血管家族史、有無服用降糖藥和降脂藥物、BMI、DBP、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與NDR組相比，DR組的年齡、病程、吸煙史、飲酒史、運動習慣、微血管病變家族史比率、使用降壓藥和胰島素比率、黃斑水腫與白內(nèi)障患病率、SBP、HbA1c-Mean、HbA1c-SD、TG均較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 DR組和NDR組患者基線資料比較

2.2 HbA1c變異性的多元線性回歸分析結(jié)果以年齡、性別、病程、家族史、吸煙、飲酒、運動習慣、用藥情況等為自變量，以HbA1c-SD為因變量進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示使用胰島素治療能提高HbA1c變異性(P<0.05)；年齡、性別、病程、飲酒等對HbA1c變異性無影響(P>0.05)。見表2。

表2 HbA1c變異性影響因素的多元線性回歸分析

2.3 發(fā)生DR的風險因素的二元logistic回歸分析結(jié)果根據(jù)HbA1c-Mean是否高于7%和HbA1c-SD是否高于0.89%將患者分為4組：Q1組(HbA1c-Mean<7%，且HbA1c-SD<0.89%)、Q2組(HbA1c-Mean<7%，且HbA1c-SD≥0.89%)、Q3組(HbA1c-Mean≥7%，且HbA1c-SD<0.89%)和Q4組(HbA1c-Mean≥7%，且HbA1c-SD≥0.89%)。logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙、運動、使用胰島素、TG、HbA1c-Mean分組、HbA1c-SD分組與DR的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)(P<0.05)。見表3。對研究對象進行分層：Q1組69例，Q2組15例，Q3組61例，Q4組61例，進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示Q4組發(fā)生DR的風險最高(OR=2.793，P=0.031)。見表4。

表3 發(fā)生DR的風險因素的logistic回歸分析

表4 研究對象分層后的logistic回歸分析結(jié)果

2.4 HbA1c變異性在DR診斷中的ROC曲線分析結(jié)果ROC曲線分析結(jié)果顯示：HbA1c變異性曲線下面積(the area under the curve，AUC)為0.590(95% CI：0.510～0.670)。HbA1c變異性用于診斷DR的最佳臨界值為0.625(敏感度為0.673，特異度為0.573)。見圖1。

圖1 HbA1c變異性診斷DR的ROC曲線

3 討論

隨著糖尿病患病率不斷上升、預期壽命的延長以及人口老齡化等人口結(jié)構(gòu)變化，DR已成為導致成年人失明和中重度視力障礙的主要病因之一。

本研究結(jié)果顯示，HbA1c變異性是T2DM患者發(fā)生DR的獨立危險因素。HbA1c較為穩(wěn)定，能反映糖尿病患者一段時間內(nèi)的血糖代謝情況，因此被認為是評估長期降糖療效的金標準[19]。HbA1c對糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有重要的指導意義，可以作為T2DM患者預測發(fā)生DR的重要參考指標之一。目前HbA1c變異性對T2DM患者發(fā)生DR的影響仍存在爭議。一項大型縱向研究結(jié)果顯示，在T2DM患者中HbA1c變異性是發(fā)生DR的獨立危險因素，與本研究結(jié)果一致，且高HbA1c變異性對于T2DM患者DR發(fā)生發(fā)展的作用比平均HbA1c水平更大[20]。但有研究顯示，較高的平均HbA1c水平而不是HbA1c變異性與T2DM患者發(fā)生DR有相關(guān)性[21]。分析原因，首先可能是存在區(qū)域的差別，本研究病例為我國中原地區(qū)人口，而上述研究[21]病例來自新加坡南部；其次，上述研究[21]采用的HbA1c-SD的切點值是0.40%，而本研究的切點值為0.89%，兩者之間差距較大，可能會造成偏差。還有研究表明HbA1c變異性是T2DM腎病而不是DR的獨立危險因素[22-23]。對比研究發(fā)現(xiàn)，考慮研究人群種族不同及樣本量差距是其主要原因。對HbA1c-Mean、HbA1c-SD分層分析后結(jié)果顯示，Q4組發(fā)生DR的風險最高。這提示當平均HbA1c相同或相似時，HbA1c-SD總體均值越高，T2DM患者DR發(fā)生風險性越大。多項研究表明，在平均HbA1c水平相同或相似情況下，血糖變異性較大的患者發(fā)生DR的風險性更高[24-25]。還有研究表明高血糖變異性水平與T2DM患者發(fā)生DR的風險呈正相關(guān)[26-27]，這與本研究結(jié)果一致，且上述研究[26-27]采用的是以空腹血糖變異性為代表的短期血糖變化，本研究采用的是以HbA1c-SD為代表的長期血糖變化，二者原理及結(jié)果相似，更加驗證了本研究結(jié)果的可靠性。根據(jù)上述結(jié)果，建議在T2DM的診療過程中對患者進行糖尿病宣傳教育，加強患者對血糖的連續(xù)性、長期性監(jiān)測，便于及時發(fā)現(xiàn)長期血糖波動。同時醫(yī)療工作者也需要多加關(guān)注HbA1c波動現(xiàn)象，平穩(wěn)緩慢地降低患者HbA1c水平，因為短時間大幅度降低HbA1c將會增加HbA1c變異性，從而增加DR的發(fā)生風險。

DR風險因素分析結(jié)果顯示，吸煙是發(fā)生DR的危險因素，而運動是發(fā)生DR的保護因素。除此之外，較低的TG也是DR的危險因素。多項研究均顯示，高TG是發(fā)生DR的危險因素[20,28-31]，這與本研究結(jié)果不一致。分析原因如下，本研究樣本量較小，對研究對象的TG收集次數(shù)及間隔時間不同。在臨床中鼓勵患者積極控制血脂穩(wěn)定，同時勸導患者戒煙、適量運動，對于長期控制血糖以及預防及延緩DR的發(fā)生發(fā)展有積極作用。

目前針對血糖波動影響因素的研究較多，但研究多集中在血糖變異性或者是HbA1c的影響因素，而對HbA1c變異性影響因素的研究較少。本研究結(jié)果顯示，HbA1c變異性與使用胰島素有關(guān)，考慮是由于使用胰島素后短期內(nèi)快速降低了血糖以及HbA1c水平，從而增加了HbA1c變異性，造成血糖波動幅度較大。有研究表明，吸煙和使用胰島素能夠提高HbA1c變異性，運動能夠降低HbA1c變異性[20]，這也驗證了本研究的結(jié)論。

HbA1c變異性預測DR的最佳臨界值對于早期篩選、早期診斷DR具有重要意義。本研究結(jié)果表明，HbA1c-SD對于診斷早期DR是有價值的。未來將擴大樣本量以優(yōu)化相關(guān)結(jié)果。經(jīng)計算發(fā)現(xiàn)，當使用約登指數(shù)分析時，其截斷值為0.575。我國的糖尿病流行特點及醫(yī)療環(huán)境較為特殊，考慮對HbA1c-SD的范圍適當放寬。因此，本研究使用乘積指數(shù)(等于靈敏度與特異度的乘積)這一指標對ROC曲線進行分析，結(jié)果顯示HbA1c變異性用于診斷DR的最佳臨界值為0.625(敏感度為0.673，特異度為0.573)。當超過此臨界值后，DR發(fā)生率將增加，這對糖尿病患者的血糖管理具有重要警示作用。因此，在未來臨床工作中，臨床醫(yī)生可考慮將HbA1c變異性作為常規(guī)血糖監(jiān)測指標的重要補充；同時綜合評估患者血糖情況，針對性制定降糖方案，改善長期血糖變異性，從而盡可能降低DR對糖尿病患者視力的損傷。此外，應(yīng)盡早對有DR高危險因素的T2DM患者進行DR篩查，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

本研究的優(yōu)勢在于：(1)使用HbA1c-SD這一較新的指標來探討長期血糖波動對T2DM患者DR的影響；(2)每例患者HbA1c測量次數(shù)均在5次及以上，以此為基礎(chǔ)對HbA1c變異性的相關(guān)參數(shù)進行分析，有助于保證數(shù)據(jù)的可靠性；(3)還分析了SBP、DBP、BMI、血脂、病程等對HbA1c-SD及DR的影響。本研究的局限在于：(1)主要局限性是在隨訪期間多數(shù)患者的HbA1c測量次數(shù)和間隔時間各不相同，未來的前瞻性研究需要按統(tǒng)一間隔收集的連續(xù)HbA1c值來證實或反駁本研究結(jié)果；(2)由于無標準的切點，本研究采用入選研究對象的HbA1c-SD總體均值作為切點進行分組；(3)本研究樣本量小，隨訪時間短，且研究對象來源相對集中，缺乏廣泛代表性，可能產(chǎn)生數(shù)據(jù)偏差，未來可以進行更大樣本量、更長隨訪時間的多中心研究。

綜上所述，HbA1c變異性是T2DM患者發(fā)生DR的獨立危險因素；當平均HbA1c相同或相似時，HbA1c-SD總體均值越高，T2DM患者發(fā)生DR的風險越大。此外，HbA1c-SD用于診斷DR的最佳臨界值為0.625，臨床上可作為初步篩查指標之一。