【作 者】岑建，姚祖明，何宇翔，陶華，劉啟翎，袁秋

深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，深圳市，518057

0 引言

臨床上肌松狀態(tài)主要通過使用肌松藥阻斷神經(jīng)肌肉接頭處的興奮傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)。肌松藥的使用有利于減少氣道損傷，提高插管質(zhì)量，有效控制術(shù)中體動(dòng)，減小肌肉張力，改善手術(shù)操作條件[1]；但手術(shù)結(jié)束后，如拔管過早，肌松殘余會(huì)影響肌力恢復(fù)[2]，會(huì)導(dǎo)致呼吸肌功能障礙，引起上呼吸道梗阻與低氧血癥[1]。

現(xiàn)階段評估肌松消除程度唯一安全可靠的方法是定量肌松監(jiān)測法[3-5]，通過量化神經(jīng)肌肉收縮程度，實(shí)現(xiàn)監(jiān)測的客觀性、實(shí)時(shí)性。其中加速度描記法（accelerometry,AMG）監(jiān)測結(jié)果準(zhǔn)確可靠，易用性好，被視為“臨床金標(biāo)準(zhǔn)”[7]，且該類監(jiān)測儀體積小，人機(jī)連接簡單，操作方便，適用于自由活動(dòng)的肌肉，不易受外界環(huán)境干擾，在臨床中被廣泛應(yīng)用[8]。

監(jiān)測儀在臨床中的正常使用，離不開對其關(guān)鍵參數(shù)臨床范圍的研究，這有助于確定產(chǎn)品檢測范圍，防范臨床失效風(fēng)險(xiǎn)。本研究主要探討AMG肌松監(jiān)測儀在四個(gè)成串刺激（train of four stimulation,TOF）模式下監(jiān)測拇內(nèi)收肌運(yùn)動(dòng)關(guān)鍵參數(shù)（加速度峰值、響應(yīng)時(shí)間、TOF比值（train of four stimulation ratio,TOFR））的臨床分布范圍。

1 AMG肌松監(jiān)測儀工作原理

肌松監(jiān)測儀包括兩個(gè)部分：一部分是電刺激源，根據(jù)監(jiān)測目的不同產(chǎn)生不同模式的電刺激，作用于外周神經(jīng)；另一部分是傳感器，通過檢測、分析并量化刺激神經(jīng)后的骨骼肌反應(yīng)情況，從而將神經(jīng)肌肉阻滯程度以數(shù)字形式呈現(xiàn)，以便臨床醫(yī)師評估[8]。

刺激模式主要包括如下四種刺激模式：單刺激（single-twitch stimulation,ST）、雙重爆發(fā)刺激（double-burst stimulation,DBS，由兩組頻率50 Hz，間隔0.75 s的刺激組成[9]）、強(qiáng)直刺激后計(jì)數(shù)（post-tetanic twitch count,PTC，由頻率50 Hz持續(xù)5 s的刺激及間隔3 s后頻率1 Hz的單刺激組成[10]）、四個(gè)成串刺激（TOF，由四個(gè)頻率2 Hz、間隔0.5 s的連續(xù)刺激組成[10]）。其中TOF可全階段監(jiān)測藥物起效、維持和消除情況，比ST敏感性更高，比DBS不適感更低，相比于PTC，可用于非深度阻滯的連續(xù)監(jiān)測，所以TOF是臨床中最合適的神經(jīng)肌肉阻滯評估模式[10]。

圖1 單刺激模式示意Fig.1 ST mode diagram

圖2 雙重爆發(fā)刺激模式示意Fig.2 DBS mode diagram

圖3 強(qiáng)直刺模式示意Fig.3 PTC mode diagram

圖4 四個(gè)成串刺激模式示意Fig.4 TOF mode diagram

檢測方式主要有肌電描記法（electromyography,EMG）、肌機(jī)械描記法（mechanomyography,MMG）、加速度描記法（AMG）。其中MMG是評估神經(jīng)肌肉阻滯程度的最準(zhǔn)確、客觀的標(biāo)準(zhǔn)方法，但由于這類設(shè)備體積龐大且使用復(fù)雜，未能得到廣泛應(yīng)用[10]。AMG監(jiān)測法是基于牛頓第二定律“F=ma”，質(zhì)量一定，力和加速度成正比，間接監(jiān)測了該肌肉的收縮力的變化情況。AMG本質(zhì)和MMG一樣都是測量力，屬于同類測量方式，但解決了體積與易用性問題，是臨床中應(yīng)用最廣泛和認(rèn)可度最高的肌松監(jiān)測技術(shù)，也是肌松監(jiān)測技術(shù)發(fā)展方向。

用AMG肌松監(jiān)測儀進(jìn)行監(jiān)測時(shí)，電刺激源刺激外周神經(jīng)，加速度傳感器檢測運(yùn)動(dòng)部位，將信號發(fā)送給監(jiān)測儀[7]，其典型信號如圖5所示。可從中計(jì)算獲得加速度峰值與響應(yīng)時(shí)間。

圖5 AMG加速度的典型信號Fig.5 Typical signal of AMG acceleration

本研究選用TOF模式進(jìn)行肌松監(jiān)測。使用TOFR，即第4個(gè)刺激加速度峰值T4與第一個(gè)刺激加速度峰值T1的比值（T4/T1）作為量化神經(jīng)肌肉阻滯程度的指標(biāo)[9]。

2 關(guān)鍵參數(shù)范圍的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

為得到AMG肌松監(jiān)測儀的關(guān)鍵參數(shù)（加速度峰值、響應(yīng)時(shí)間、TOFR）的臨床分布范圍，本實(shí)驗(yàn)結(jié)合常見臨床中肌松監(jiān)測過程，將監(jiān)測過程分為起效平臺(tái)期、起效期、維持期、消除期與消除平臺(tái)期5個(gè)階段，以便于數(shù)據(jù)選取，如圖6所示。

圖6 TOFR變化曲線Fig.6 TOFR variation curve

2.1 關(guān)鍵參數(shù)范圍選取

加速度峰值：由于在使用肌松藥物前與肌松藥效消除后人體運(yùn)動(dòng)部位的加速度峰值最大，所以選擇起效平臺(tái)期與消除平臺(tái)期數(shù)據(jù)。但在藥物影響下兩個(gè)階段的神經(jīng)肌肉反應(yīng)情況存在差異，所以對比兩個(gè)階段的分布情況。

響應(yīng)時(shí)間：觀察發(fā)現(xiàn)在肌松各個(gè)階段無明顯差異，選擇加速度峰值同時(shí)間的數(shù)據(jù)即可。

TOFR：最大最小值選擇除維持期外整個(gè)監(jiān)測過程的數(shù)據(jù)，維持期加速度最小值為0，無需統(tǒng)計(jì)，其中最大值選取起效平臺(tái)期和消除平臺(tái)期的監(jiān)測數(shù)據(jù)，最小值選取退出起效期的最后一個(gè)數(shù)值和進(jìn)入消除期的第一個(gè)數(shù)值。

2.2 病例選擇

本研究納入了2019年3月至2020年1月期間，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，以及江門市人民醫(yī)院中在全身麻醉氣管插管條件下行擇期手術(shù)的患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①在全身麻醉使用肌松藥物進(jìn)行氣管插管條件下行擇期手術(shù)；②American Society of Anesthesiologists（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；③年齡18～60歲；④體重指數(shù)（body mass index,BMI）18～30 kg/m2；⑤無神經(jīng)肌肉接頭相關(guān)疾病既往史及家族史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往神經(jīng)損傷或應(yīng)用影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)藥物；②尺神經(jīng)監(jiān)測部位皮膚炎癥、潰瘍及其他明顯外傷；③既往糖尿病、腦卒中、腦出血及椎間盤疾??；④嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；⑤接受肌松要求高的手術(shù)或精細(xì)手術(shù)；⑥術(shù)中需要特殊體位；⑦醫(yī)師認(rèn)為不適合參與本次臨床試驗(yàn)的患者。

脫落（剔除）標(biāo)準(zhǔn)：①患者要求退出研究；②校準(zhǔn)失敗≥2次；③監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)監(jiān)測部位受壓≥2次；④試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重手術(shù)麻醉相關(guān)不良反應(yīng)。

2.3 試驗(yàn)方法

所有患者均無術(shù)前用藥。患者入室后連接邁瑞B(yǎng)eneVision N12病人監(jiān)護(hù)儀及其NMT模塊，如圖7所示?；颊呤軠y上肢外展、手心朝上固定于手臂支撐架，負(fù)電極粘貼于手腕皺襞近側(cè)1 cm處、尺側(cè)腕屈肌的橈側(cè)，正電極粘貼于負(fù)電極近端2～3 cm處，確保電刺激跨越尺神經(jīng)，加速度傳感器固定于大拇指掌側(cè)表面，用于監(jiān)測拇內(nèi)收肌的運(yùn)動(dòng)情況，皮膚溫度探頭置于掌心。采用布巾包裹方式維持監(jiān)測部位皮膚溫度≥32.5oC，以U形擋板使監(jiān)測部位與術(shù)者、布巾等相隔，以免監(jiān)測部位受壓，保證監(jiān)測部位運(yùn)動(dòng)不受阻礙。

圖7 AMG監(jiān)測儀連接示意Fig.7 AMG monitor connection diagram

由巡回護(hù)士建立上肢靜脈通路，靜脈滴注乳酸林格液10 mL/kg（第一個(gè)小時(shí)內(nèi)），予面罩吸氧5 L/min。本次試驗(yàn)采取全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia,TIVA）方法?；颊呓?jīng)去氮給氧3 min后開始誘導(dǎo)，經(jīng)靜脈給予咪達(dá)唑侖0.05～0.1 mg/kg、丙泊酚2.0～2.5 mg/kg、芬太尼2～4 μg/kg。待至患者意識(shí)消失后，啟動(dòng)肌松監(jiān)測儀校準(zhǔn)，獲得超強(qiáng)電流及參考值。校準(zhǔn)成功后，開始以TOF模式（頻率2 Hz，間隔12 s）進(jìn)行肌松監(jiān)測，并靜脈予肌松藥物順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg（4倍ED95），同時(shí)予面罩輔助通氣。待TOFR下降到5%以下后，由麻醉醫(yī)師評估患者咽喉肌肉松弛滿意度，肌松滿意后在可視喉鏡輔助下進(jìn)行氣管插管。確認(rèn)氣管導(dǎo)管位置深度恰當(dāng)，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。機(jī)械通氣模式采用容量控制模式，呼吸參數(shù)設(shè)定為潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/分，吸呼比1:2，PETCO2維持在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。術(shù)中以丙泊酚和瑞芬太尼進(jìn)行麻醉維持，采用靶控靜脈輸注（target control infusion,TCI）模式。丙泊酚初始血漿靶濃度為4～6 μg/mL，瑞芬太尼初始血漿靶濃度為4～8 ng/mL，術(shù)中根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，每次調(diào)整幅度為±0.5 μg/mL（丙泊酚）或0.5 ng/mL（瑞芬太尼），維持NIBP波動(dòng)不超過基礎(chǔ)值±30%。

術(shù)中不繼續(xù)追加肌松藥物，直至監(jiān)測部位TOFR≥90%（臨床中將TOFR≥90%判斷為神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能已恢復(fù)[5-6]）。試驗(yàn)結(jié)束后，可根據(jù)手術(shù)情況給予肌松藥物或其他麻醉藥物的追加，或進(jìn)行拔管評估。

試驗(yàn)過程中記錄以下數(shù)據(jù)信息：①一般情況：患者編號、年齡、性別、BMI、ASA分級及擬行手術(shù)類型由研究者采集并記錄；②麻醉誘導(dǎo)開始時(shí)間、校準(zhǔn)時(shí)間、刺激時(shí)間、給予肌松藥物時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)間由研究者采集并記錄；③術(shù)中肌松監(jiān)測：監(jiān)測部位的TOF值（間隔12 s）、皮膚溫度（間隔10 min）及相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)由邁瑞B(yǎng)eneVision N12病人監(jiān)護(hù)儀自動(dòng)采集并記錄。

主要監(jiān)測指標(biāo)包括：加速度峰值、響應(yīng)時(shí)間與TOFR值。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

（1）樣本量計(jì)算：根據(jù)HEIER等[11]的報(bào)道，95%以上的受試者采用TOF模式在給藥后TOF降至5%以下。預(yù)期本次臨床研究中，99%以上的受試者采用TOF模式在給藥后TOF降至5%以下，設(shè)定本臨床研究中檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.01，檢驗(yàn)效能為90%，假設(shè)試驗(yàn)中脫落率為20%，根據(jù)單組目標(biāo)值法，本次試驗(yàn)樣本量為200例。

（2）關(guān)鍵參數(shù)的正態(tài)分布檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（mean±SD）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（median[IQR]）表示。

3 試驗(yàn)結(jié)果

本次研究共納入病例213例，排除11例，進(jìn)入試驗(yàn)共202例，其中中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院97例，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院53例，江門市人民醫(yī)院52例。剔除病例47例，其中監(jiān)測部位運(yùn)動(dòng)受到阻礙致收集數(shù)據(jù)有誤23例；手術(shù)提前結(jié)束致消除期數(shù)據(jù)空白19例；校準(zhǔn)失敗5例。最終納入統(tǒng)計(jì)病例共155例，其中男性66例，占比42.58%；平均年齡（44±15）歲；平均BMI為（22.92±3.31）kg/m2；ASA分級、手術(shù)類型及其占比如表1所示。

表1 人口學(xué)資料Tab.1 Demographic characteristics

統(tǒng)計(jì)155例患者TOFR的平均變化趨勢，加速度峰值分布與響應(yīng)時(shí)間分布的結(jié)果來源于起效/消除平臺(tái)期，TOFR均值分別為100.7%、96.9%，受肌松藥物影響小，肌肉收縮正常，加速度最大。TOFR分布結(jié)果來源于除維持期外整個(gè)監(jiān)測過程，期間TOFR出現(xiàn)明顯變化。

3.1 加速度峰值分布范圍

起效平臺(tái)期的加速度峰值分布如圖8所示。呈正態(tài)分布，平均加速度峰值（1.6±0.7）g，分布范圍為0.3～4.0g。

圖8 起效平臺(tái)期加速度峰值分布Fig.8 Plateau of onset period acceleration distribution

消除平臺(tái)期的加速度峰值分布如圖9所示。由于消除平臺(tái)期，部分病例受麻醉藥物與意識(shí)狀態(tài)影響，抽搐反應(yīng)高度未能恢復(fù)到起效平臺(tái)期水平，導(dǎo)致加速度峰值的低值成分增加，未呈現(xiàn)正態(tài)分布，中位值1.3g，分布范圍為0.2～4.7g。結(jié)合起效與消除平臺(tái)期結(jié)果，整體加速度峰值分布范圍為0.2～4.7g。

圖9 消除平臺(tái)期加速度峰值分布Fig.9 Plateau of convalescence acceleration distribution

3.2 響應(yīng)時(shí)間分布范圍

起效平臺(tái)期的響應(yīng)時(shí)間分布如圖10所示。呈正態(tài)分布，平均響應(yīng)時(shí)間為（24.3±3.0）ms，分布范圍在17.5～35.0 ms。

圖10 起效平臺(tái)期響應(yīng)時(shí)間分布Fig.10 Plateau of onset period response time distribution

消除平臺(tái)期的響應(yīng)時(shí)間分布如圖11所示。同樣呈正態(tài)分布，平均響應(yīng)時(shí)間（24.0±3.8）ms，分布范圍在15.3～37.5 ms。結(jié)合起效平臺(tái)期與消除平臺(tái)期結(jié)果，整體響應(yīng)時(shí)間分布范圍在15.3～37.5 ms。

圖11 消除平臺(tái)期響應(yīng)時(shí)間分布Fig.11 Plateau of onset period response time distribution

3.3 TOFR范圍

肌松監(jiān)測過程中，最大TOFR分布如圖12 所示。呈正態(tài)分布，最大TOFR平均值（115.2±12.1）%，分布范圍為86%～151%。

圖12 TOFR最大值分布Fig.12 TOFR maximum value distribution

在肌松監(jiān)測過程中，除維持期外的最小TOFR，分布如圖13所示。在TOF模式下，當(dāng)患者處于較深度阻滯時(shí)，T1通常低于校準(zhǔn)參考值的10%～20%，且T4基本上已經(jīng)消失，此情況下只能獲取T1～T4的有反應(yīng)的計(jì)數(shù)值，無法檢測TOFR，因此可檢測的最低TOFR為1%/20%=5%（其中T1最小值為1%，T4取20%），所以試驗(yàn)中TOFR=5%出現(xiàn)次數(shù)最多，未呈現(xiàn)正態(tài)分布，中位值11%，分布范圍為5%～49%。結(jié)合最大、最小TOFR結(jié)果，整體TOFR范圍為5%～151%。

圖13 TOFR最小值分布Fig.13 TOFR minimum value distribution

4 小結(jié)

本研究介紹了定量肌松監(jiān)測領(lǐng)域使用最多的AMG監(jiān)測儀的原理，并招募患者在臨床麻醉過程中對TOF模式下AMG監(jiān)測儀的關(guān)鍵參數(shù)（加速度峰值、響應(yīng)時(shí)間、TOFR）的范圍與分布情況進(jìn)行了試驗(yàn)研究，結(jié)果表明加速度峰值臨床分布范圍為0.2～4.7g、響應(yīng)時(shí)間臨床分布范圍為15.3～37.5 ms、TOFR的臨床范圍為5%～151%。關(guān)鍵參數(shù)臨床分布范圍為肌松監(jiān)測儀的研發(fā)和完善提供了實(shí)踐依據(jù)。