黃 靜 ,程遠(yuǎn)大 ,劉春梅 ,孫 欣

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院,無錫 214000;2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,長沙 410008;3.宿州市第一人民醫(yī)院,宿州 234000

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕病的常見類型之一,原發(fā)于血尿酸(SUA)增高,隨著病情的持續(xù)惡化,可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生尿酸結(jié)晶,從而引發(fā)炎癥性關(guān)節(jié)炎,在SUA持續(xù)高值狀態(tài)下,易復(fù)發(fā),增加致畸、致殘率,嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能[1]。抑制SUA 生成的常用藥為非布司他、別嘌醇,其中別嘌醇不良反應(yīng)較高,限制了部分肝腎功能不全者及過敏體質(zhì)者使用,故不作為首推藥[2]。非布司他是新型黃嘌呤氧化酶抑制劑,能阻止黃嘌呤代謝為SUA,抑制黃嘌呤氧化酶,有效減少SUA 生成,但痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎存在明顯的炎癥因子[3],單方面使用,抗炎效果不佳,故需選用抗炎藥。塞來昔布屬于非甾體抗炎藥,是一種選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑,可明顯改善局部炎癥反應(yīng)[4],但單方面使用控制SUA 效果不佳,對(duì)此部分學(xué)者提議采取聯(lián)合方法治療。本研究探索非布司他聯(lián)合塞來昔布治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效果,并深入分析聯(lián)合治療對(duì)改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者SUA 水平、抗氧化作用和NACHTLRR-PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3(NALP3)水平的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],且存在活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)疼痛等癥狀;②經(jīng)X射線檢查,關(guān)節(jié)內(nèi)存在不對(duì)稱腫脹,發(fā)作期間,關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性,經(jīng)化學(xué)法檢測,結(jié)節(jié)中含尿酸鹽結(jié)晶,SUA≥400 μmol·L-1;③近2周內(nèi)無急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作;④臨床各項(xiàng)資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有活動(dòng)性消化道潰瘍出血、凝血功能障礙者;②伴有自身免疫病、精神障礙無法配合治療和惡性腫瘤患者;③合并肝腎功能檢查異常者;④合并充血性心力衰竭或缺血性心臟病者;⑤因血液病、腎臟病或腫瘤放化療等原因引起的繼發(fā)性痛風(fēng);⑥有甲狀腺疾病病史或腎結(jié)石者;⑦對(duì)本次試驗(yàn)藥物過敏者。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

收集收治的83例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的基本資料。年齡為(54.56±11.12) 歲;收縮壓為(131.56±6.56) mmHg;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(25.86±1.12)kg·m-2;總膽固醇為(3.21±0.19) mmol·L-1;血糖為(6.95±1.13) mmol·L-1;性別:男性50例,女性33例;合并癥:合并糖尿病20例,冠心病26例,高血壓病37例。根據(jù)治療方法分為觀察組和對(duì)照組,2組各項(xiàng)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between the 2 groups

1.2 治療方法

2組均給予低蛋白飲食、補(bǔ)充氨基酸、低嘌呤飲食和健康教育等常規(guī)處理。對(duì)照組采用非布司他(規(guī)格:40 mg)治療,每日1次,每次口服40 mg。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合采用塞來昔布(規(guī)格:0.2 g)治療,每日1次,每次口服200 mg。2組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)比2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。抽取患者3 mL 肘靜脈血,分離血清,以3 000 r·min-1離心10 min,使用美國BECKMAN 公司提供的SUNOAB-1018 型全自動(dòng)生化分析儀檢測血清SUA、黃嘌呤氧化酶(XOD)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平;②比較2組治療前和治療后2 周、4 周的NALP3 水平以及氧化應(yīng)激水平。抽取患者治療前、治療后2 周和4 周的肘靜脈血3 mL,分離血漿,以2 000 r·min-1離心20 min,使用賽默飛FC 酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定3-硝基酪氨酸(3-NT)、8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和NALP3水平,NALP3試劑盒由上海瀘鼎生物公司提供;③對(duì)比2組關(guān)節(jié)活動(dòng)度限度評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛感評(píng)分和關(guān)節(jié)腫脹度評(píng)分。關(guān)節(jié)活動(dòng)度限度評(píng)分:關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限標(biāo)記3分,關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯受限標(biāo)記2分,關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限標(biāo)記1分。關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):3分:皮膚紋理完全消失,關(guān)節(jié)腫脹部分皮膚暗紅,明顯高度腫脹;2分:皮膚紋理基本消失,關(guān)節(jié)腫脹皮膚發(fā)紅,顯著腫脹;1分:皮膚紋理變淺,關(guān)節(jié)輕度腫脹;0分:無明顯腫脹或腫脹消失。關(guān)節(jié)疼痛感評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):7～10分:無法入睡,重度疼痛;4～6分:疼痛感明顯,影響日常生活或工作;1～3分:輕度疼痛,不影響睡眠和工作;0分:無明顯疼痛感;④統(tǒng)計(jì)治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

疾病改善率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%[6]。顯效:關(guān)節(jié)活動(dòng)正常,周圍組織紅腫、刺痛感和出血等癥狀均消失,SUA≤350 μmol·L-1;有效:關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限,腫脹、疼痛感明顯減輕,SUA＜416 μmol·L-1;無效:關(guān)節(jié)紅腫、發(fā)熱和疼痛等癥狀無變化,SUA 無下降或仍≥416 μmol·L-1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理,SUA、XOD、sICAM-1、TNF-α、NALP3、3-NT、8-OHdG、IL-1β、關(guān)節(jié)活動(dòng)度限度評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛感評(píng)分和關(guān)節(jié)腫脹度評(píng)分用()表示,行t檢驗(yàn),對(duì)于重復(fù)測量數(shù)據(jù),如氧化應(yīng)激水平、NALP3、SUA、XOD、sICAM-1 和TNF-α,采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析顯示,疾病改善率和不良反應(yīng)發(fā)生率用(n,%)表示,行χ2檢驗(yàn)或廣義估計(jì)方程分析,P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。差異圖應(yīng)用Graghpad Prism 軟件分析。

2 結(jié)果

2.1 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

重復(fù)測量方差分析顯示,2組SUA、XOD、TNF-α和sICAM-1水平不同時(shí)間點(diǎn)、交互和組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。簡單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后,XOD、SUA、sICAM-1和TNF-α均較同組治療前有所降低(P＜0.05),觀察組治療后SUA、sICAM-1、XOD和TNF-α優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2 2組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of serum laboratory indicators between the 2 groups

2.2 2組氧化應(yīng)激水平比較

重復(fù)測量方差分析顯示,2組3-NT、8-OHdG 和IL-1β水平不同時(shí)間點(diǎn)、交互和組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。簡單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示,治療前氧化應(yīng)激水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),治療后,2組3-NT、8-OHdG 和IL-1β均較同組治療前降低(P＜0.05),觀察組治療后3-NT、8-OHdG 和IL-1β優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見表3。

表3 2組氧化應(yīng)激水平比較Tab.3 Comparison of oxidative stress levels between the 2 groups

2.3 2組NALP3水平比較

重復(fù)測量方差分析顯示,2組NALP3水平不同時(shí)間點(diǎn)、交互和組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。簡單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示,治療前NALP3水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),治療后,NALP3較同組治療前降低(P＜0.05),觀察組治療后NALP3水平優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見表4。

表4 2組NALP3水平比較Tab.4 Comparison of NALP3 levels between the 2 groups

2.4 2組各項(xiàng)評(píng)分值比較

觀察組治療后4周關(guān)節(jié)疼痛感評(píng)分、關(guān)節(jié)活動(dòng)度限度評(píng)分和關(guān)節(jié)腫脹度評(píng)分均低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表5。

表5 各項(xiàng)評(píng)分值比較Tab.5 Comparison of the score values

2.5 2組疾病改善率比較

廣義估計(jì)方程結(jié)果顯示,組別方面,Waldχ2=6.682,P=0.009,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),OR=e1.057=2.879,95%置信區(qū)間為(e0.245,e1.868)=(0.661,5.085),提示觀察組患者治療后1周、2周和4周的疾病改善率均高于對(duì)照組(χ2=4.131;P=0.042)、(χ2=5.309;P=0.021)和(χ2=5.459;P=0.019);時(shí)間點(diǎn)方面,Waldχ2=52.684,P＜0.001,提示不同時(shí)間點(diǎn)患者疾病改善率差異顯著,見表6和表7。

表6 2組疾病改善率比較Tab.6 Comparison of disease improvement rates between the 2 groups

表7 2組疾病改善率廣義方程參數(shù)估計(jì)值Tab.7 Estimated values of generalized equation parameters of the 2 groups of disease improvement rates

2.6 2組治療安全性比較

2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表8。

表8 2組不良反應(yīng)比較Tab.8 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是因尿酸鹽沉積在滑囊、關(guān)節(jié)囊和骨質(zhì)等組織內(nèi)引起的炎癥反應(yīng)病變[7],主要特征為發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)腫痛和腫脹等,若未及時(shí)治療,可因長時(shí)間晶體沉積而刺激機(jī)體Toll樣受體活性、炎癥因子和吞噬細(xì)胞,通過介導(dǎo)還可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),加重腎臟骨質(zhì)受損,對(duì)此需通過減輕關(guān)節(jié)組織破壞、減少結(jié)晶沉積控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者病情[8]。

塞來昔布具有抗風(fēng)濕、抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱等作用,可阻止炎性前列腺素類物質(zhì)產(chǎn)生,抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶,減少痛覺敏化[9]。非布司他可抑制XOD,降低SUA 濃度,減輕肝腎損傷[10]。為了更好了解預(yù)后情況,本研究通過定期檢測血清指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo),判定患者病情恢復(fù)情況。XOD 可催化黃嘌呤生成SUA,且SUA 生成量與XOD 酶活性呈正相關(guān),當(dāng)XOD酶活性越高,SUA 生成越多,一旦SUA 升高幅度越大,可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子,在關(guān)節(jié)周圍形成尿酸結(jié)晶,進(jìn)而發(fā)生免疫反應(yīng),提高體內(nèi)炎癥因子[11]。TNF-α可進(jìn)一步刺激單核巨噬細(xì)胞,促進(jìn)炎性細(xì)胞活化和聚集,加速病情發(fā)展;IL-1β可發(fā)揮瀑布效應(yīng)激發(fā)炎性反應(yīng),促使炎性因子細(xì)胞產(chǎn)生;sICAM-1屬于免疫球蛋白,在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞黏附中具有細(xì)胞毒作用;3-NT 和8-OHdG 能夠在一定程度上反映當(dāng)前氧化應(yīng)激狀態(tài)[12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后各時(shí)間段SUA、XOD、sICAM-1、TNF-α、NALP3、3-NT、8-OHdG 和IL-1β均較對(duì)照組更低,說明非布司他聯(lián)合塞來昔布治療更能夠抑制氧化應(yīng)激水平,降低血清SUA 水平,取得顯著效果[13]。分析原因一方面非布司他屬于抑制血清SUA 的合成藥,能夠抑制SUA 生成,阻斷SUA 合成途徑,抑制XOD 的代謝產(chǎn)物,有效減少尿酸鹽在關(guān)節(jié)組織和腎臟中沉積,降低SUA 濃度,改善臨床癥狀[14];另一方面塞來昔布能抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗炎、解毒功效。2種藥物聯(lián)合使用,更好發(fā)揮協(xié)同、持久和高效的作用,對(duì)XOD 的選擇性更高,利于減少SUA,抑制炎癥因子和氧化應(yīng)激水平[15]。

蔡曉燕等[16]研究發(fā)現(xiàn),NALP3炎性體在痛風(fēng)發(fā)病中具有重要作用,可引起一系列炎癥因子成熟和釋放,促使痛風(fēng)急性發(fā)作,是一項(xiàng)科學(xué)的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后各時(shí)間段NALP3水平優(yōu)于對(duì)照組,說明非布司他聯(lián)合塞來昔布治療能夠減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),降低NALP3炎性體活性,改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)疼痛癥狀,取得滿意的療效[17]。本研究結(jié)果還顯示,觀察組關(guān)節(jié)腫脹、限制度和疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組,疾病緩解率高于對(duì)照組,說明聯(lián)合治療可更好促使病情改善,提高疾病改善率。主要是因2種藥物可相互輔助、彌補(bǔ),更好抑制XOD 活性,阻斷SUA 合成,減少尿酸鈉結(jié)晶在腎臟和關(guān)節(jié)組織內(nèi)沉積,從而改善關(guān)節(jié)腫脹和疼痛感,促使病情恢復(fù)[18]。從安全性角度分析,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明在非布司他基礎(chǔ)上聯(lián)合使用塞來昔布并未增加胃腸道不適、肝腎損傷等不良反應(yīng),安全性較高,值得推廣[19]。

綜上所述,塞來昔布聯(lián)合非布司他能夠高效、持續(xù)地抑制SUA 合成和抗炎作用,標(biāo)本兼治,用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中效果顯著,可抑制SUA 生成和改善機(jī)體炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激反應(yīng),降低血SUA 水平,整體療效較好。但本研究樣本較少,且未長期隨訪,為了了解其遠(yuǎn)期療效,后期需擴(kuò)大樣本、延長研究時(shí)間,進(jìn)一步探索聯(lián)合治療的近期、遠(yuǎn)期療效。