張紅煥

（晉中市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山西 晉中 030600）

肺癌是肺部腺體或支氣管黏膜發(fā)生的惡性腫瘤，肺腺癌屬于其中的一種病理類型，且表皮生長因子受體（EGFR）基因突變?cè)诜蜗侔┗颊咧斜容^常見，EGFR 是一種跨膜受體，當(dāng)胞外與相應(yīng)配體結(jié)合后可激活下游通路，減少癌細(xì)胞自噬，增加促進(jìn)癌細(xì)胞生長的因子分泌，突變后的EGFR 即使沒有發(fā)生胞外配體與受體結(jié)合，也可以自我激活，使得信號(hào)正常向下游傳導(dǎo)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。肺腺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，肺腺癌若出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，通常預(yù)后十分差，即使采用常規(guī)放療、化療、手術(shù)等積極的治療方法，也難以明顯延長肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間。因此探索肺癌腦轉(zhuǎn)移新的治療方法十分重要。EGFR- 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是靶向治療藥物，常用于治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，已取得一定的治療效果。奧希替尼是第三代EGFR-TKI，血腦屏障滲透率高，可有效延長EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，但長期使用仍會(huì)導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生[1]。貝伐珠單抗是一種人源化的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，能夠通過抑制新生血管的形成而抑制腫瘤生長，在EGFR 突變型非小細(xì)胞肺癌的治療中具有較好的療效[2]。基于此，本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月至2019 年12 月晉中市第一人民醫(yī)院收治的40 例EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各20 例。對(duì)照組患者中男性15 例，女性5 例；年齡46～70 歲，平均（64.18±3.59）歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[3]評(píng)分：0 分4 例，1 分11 例，2 分5 例；有吸煙史10 例，無吸煙史10 例；腦轉(zhuǎn)移部位：腦實(shí)質(zhì)17 例，腦膜3 例；腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目：＜5 個(gè)10 例，5～10 個(gè)6 例，＞10 個(gè)4 例；有腦轉(zhuǎn)移癥狀7 例，無腦轉(zhuǎn)移癥狀13 例；發(fā)生腦外轉(zhuǎn)移11 例，無腦外轉(zhuǎn)移9 例。研究組患者中男性12 例，女性8 例；年齡48～72 歲，平均（64.53±3.27）歲；ECOG 評(píng)分：0 分3 例，1 分12 例，2 分5 例；有吸煙史12 例，無吸煙史8 例；腦轉(zhuǎn)移部位：腦實(shí)質(zhì)18 例，腦膜2 例；腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目：＜5 個(gè)7 例，5～10 個(gè)7 例，＞10 個(gè)6 例；有腦轉(zhuǎn)移癥狀9 例，無腦轉(zhuǎn)移癥狀11 例；發(fā)生腦外轉(zhuǎn)移14 例，無腦外轉(zhuǎn)移6 例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[4]中關(guān)于肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)過細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查確診為肺腺癌，經(jīng)MRI 和（或） CT 檢查明確存在腦轉(zhuǎn)移瘤且至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶，經(jīng)基因檢查確診為EGFR 基因突變者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；肝、腎功能嚴(yán)重不全者；對(duì)本研究藥物過敏者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受甲磺酸奧希替尼片（AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)HJ20170167，規(guī)格：80 mg/片）進(jìn)行治療，口服，80 mg/次，1 次/d，每天連續(xù)服用。研究組患者接受奧希替尼與貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊(cè)證號(hào)S20170035，規(guī)格：100 mg/瓶）聯(lián)合治療，奧希替尼用法與用量同對(duì)照組；化療的第1 天靜脈滴注貝伐珠單抗，劑量為7.5 mg/kg 體質(zhì)量，1 次/21 d。21 d 為1 個(gè)療程，若患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥。兩組患者均治療3 個(gè)療程后評(píng)價(jià)近期療效，隨訪2 年，并觀察無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比兩組患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。治療前后對(duì)患者進(jìn)行顱腦CT 檢查，根據(jù)實(shí)體瘤治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行顱內(nèi)病灶治療療效評(píng)價(jià)：經(jīng)過治療，所有病灶全部消失，至少維持4 周為完全緩解（CR）；經(jīng)過治療，腫瘤病灶最大徑之和減少≥ 30%，至少維持4 周為部分緩解（PR）；治療后，腫瘤病灶最大徑之和減少 ＜ 30%或增加 ＜ 20%，則為疾病穩(wěn)定（SD）；治療后，患者病灶最大徑之和增加≥ 20%或出現(xiàn)新病灶則為疾病進(jìn)展（PD），ORR 率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR 率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②對(duì)比兩組患者PFS。PFS 指開始治療時(shí)至顱內(nèi)疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間。③血清學(xué)指標(biāo)。采集兩組患者治療前、治療3 個(gè)療程后空腹靜脈血4 mL，經(jīng)過3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min 后，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清促血管生成素2（Ang-2）、VEGF 水平。④不良反應(yīng)。比較兩組患者治療期間皮疹、腹瀉、頭暈頭痛、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)均經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ORR 和DCR 比較 治療3 個(gè)療程后，研究組患者的ORR 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者DCR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者ORR 和DCR 比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者PFS 比較 對(duì)照組患者的PFS 在6～15 個(gè)月，平均PFS 為（10.08±1.24）個(gè)月；研究組患者的PFS在7～17 個(gè)月，平均PFS 為（12.75±1.62）個(gè)月，兩組比較，研究組患者的PFS 顯著長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 5.853，P＜0.05）。

2.3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比，治療3 個(gè)療程后兩組患者血清CYFRA21-1、NSE、VEGF、Ang-2 水平均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19 片段；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；Ang-2：促血管生成素2。

組別 例數(shù) CYFRA21-1(μg/L) NSE(μg/L) VEGF(pg/mL) Ang-2(pg/mL)治療前 治療3 個(gè)療程后 治療前 治療3 個(gè)療程后 治療前 治療3 個(gè)療程后 治療前 治療3 個(gè)療程后對(duì)照組 20 10.33±2.41 6.45±1.13* 52.28±7.69 26.61±4.01* 501.79±55.37 391.27±35.45* 620.58±76.28 360.34±40.97*研究組 20 10.86±2.58 4.49±1.08* 52.97±8.43 21.46±3.66* 502.95±56.82 362.49±33.64* 622.39±77.81 294.57±37.24*t 值 0.671 5.608 0.270 4.242 0.065 2.634 0.074 5.313 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、頭暈頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌最主要的病理亞型，其侵襲性高，早期易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，腦部轉(zhuǎn)移是肺腺癌患者常見的轉(zhuǎn)移部位之一，對(duì)患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量影響較大。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶而言，受血腦屏障的影響，傳統(tǒng)的全身化療藥物因大分子、親水性物質(zhì)很難進(jìn)入顱內(nèi)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶難以獲得理想的療效，針對(duì)性的顱腦放療雖然可以在一定程度上控制病情進(jìn)程，但難以轉(zhuǎn)化為生存獲益。而EGFR-TKI 作為小分子靶向藥物能通過血腦屏障、進(jìn)入顱內(nèi)殺滅腦轉(zhuǎn)移瘤，但接受EGFR-TKI 第一代藥物與第二代藥物治療的肺腺癌患者在治療后產(chǎn)生的耐藥性較高[6]。奧希替尼是第三代的EGFR-TKI 藥物，通過不飽和的丙烯酰胺基結(jié)合EGFR 的C797 殘基共價(jià)，從而對(duì)EGFR 與信號(hào)底物細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶B（AKT）的磷酸化產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)其對(duì)血腦屏障具有較高的滲透率，在臨床EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移一線治療效果與二線治療效果均比較滿意，給肺癌晚期患者帶來了新希望。但是奧希替尼口服吸收緩慢，且長期使用仍會(huì)導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生，一旦發(fā)生耐藥，治療難度大大增加，目前對(duì)于耐藥患者尚未有針對(duì)性的治療藥物[7-8]。

貝伐珠單抗是人源化抗VEGF 的一種單克隆抗體，可抑制并減弱VEGF 和表面受體發(fā)生結(jié)合，從而抑制瘤灶區(qū)域的血管內(nèi)皮細(xì)胞自身的有絲分裂，并有效干擾瘤灶區(qū)域血管的形成，最終破壞部分機(jī)體內(nèi)的現(xiàn)存血管，致使癌組織發(fā)生缺血和缺氧，從而達(dá)到抗腫瘤效果，提高患者的生存率[9]。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)療程后，研究組患者ORR 顯著高于對(duì)照組，PFS 顯著長于對(duì)照組，而兩組患者皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者可延長患者生存期，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

VEGF 是血管生成的一種重要因子，可激活VEGF 受體（VEGFR）和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)分子促進(jìn)腫瘤新生血管生成，其過度表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。CYFRA21-1是角蛋白19 片段的標(biāo)志物，腫瘤細(xì)胞中活化的蛋白酶所產(chǎn)生的角蛋白絲可使CYFRA21-1 水平升高，對(duì)于肺癌的診斷具有較高的敏感度和特異性；Ang-2 是新發(fā)現(xiàn)的一種與腫瘤血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子，其與內(nèi)皮細(xì)胞特異的絡(luò)氨酸激酶受體特異性結(jié)合，可促進(jìn)血管的生長；NSE 存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，其可以反映神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度和范圍，當(dāng)腫瘤腦轉(zhuǎn)移引起腦組織損傷時(shí)，其水平升高[10-11]。本研究中，治療3 個(gè)療程后研究組患者血清CYFRA21-1、NSE、VEGF、Ang-2 水平均顯著低于對(duì)照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。分析其原因?yàn)?，貝伐珠單抗在?lián)合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者時(shí)可改變微環(huán)境，降低VEGF 的水平并抑制VEGRF-2的表達(dá)，抑制腫瘤組織的代謝，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，從而改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)，延緩腫瘤的生長速度，減少腫瘤血管形成，有效發(fā)揮抗腫瘤的作用，降低腫瘤相關(guān)因子水平[12-13]。

綜上，貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼治療EGFR 突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提高臨床治療效果和患者的生存期，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較好。但本次研究所選取的樣本數(shù)量比較少，所得數(shù)據(jù)結(jié)果存在一定的偏差性，可能影響結(jié)論的準(zhǔn)確性，未來還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，為臨床治療提供更加可靠的參考依據(jù)。