趙艷楠，趙 琦

（黑龍江省森工總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150080）

支氣管哮喘由慢性氣道炎癥所引發(fā)，是一種以喘息、胸悶、咳嗽等為主要臨床癥狀的疾病，對(duì)患者的日常生活造成不良影響。隨著病程的延長(zhǎng)，哮喘發(fā)作頻繁會(huì)增加肺氣腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此需要早期采取有效的治療。支氣管哮喘的發(fā)生主要由支氣管痙攣引起呼吸道狹窄所致，造成患者呼氣性呼吸困難，故而臨床治療應(yīng)以支氣管擴(kuò)張劑與激素類藥物為主。異丙托溴銨屬常見的支氣管擴(kuò)張劑，可有效松弛支氣管平滑肌，在短時(shí)間內(nèi)改善患者的呼吸道癥狀，但單純采用該藥物治療對(duì)患者病情恢復(fù)效果不明顯，療效欠佳[1]。有研究認(rèn)為，支氣管哮喘與免疫機(jī)制紊亂也有著一定的關(guān)系，可通過改善患者的免疫功能來促進(jìn)疾病恢復(fù)，細(xì)菌溶解產(chǎn)物是由8 種呼吸道感染細(xì)菌分離、培養(yǎng)、裂解、提純所制的糖蛋白劑型藥物，其具有預(yù)防感染、免疫調(diào)節(jié)的作用，通過刺激免疫系統(tǒng)的非特異性免疫功能而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)呼吸道感染的抵抗力，可作為臨床治療該疾病的輔助用藥[2]。故而，本研究主要分析細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入對(duì)支氣管哮喘的臨床應(yīng)用效果，同時(shí)探討患者治療前后第1 秒用力呼氣容積（FEV1）與呼氣流量峰值（PEF）水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將黑龍江省森工總醫(yī)院2019 年8 月至2021 年8 月收治的60 例支氣管哮喘患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各30 例。對(duì)照組中男、女患者分別為15、15 例；年齡23～52 歲，平均（34.85±5.16）歲；病程3～7 年，平均（5.54±0.55）年。研究組中男、女患者分別為17、13 例；年齡26～55 歲，平均（35.68±5.05）歲；病程4～6 年，平均（5.45±0.48）年。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《支氣管哮喘基層診療指南（2018 年）》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診者；呼吸困難、氣急、咳嗽等反復(fù)發(fā)作者；治療依從性良好，可準(zhǔn)確配合實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前3 d 內(nèi)接受過其他激素類藥物治療者；合并肺部器質(zhì)性功能障礙者；合并原發(fā)心、肝、腎功能不全者等。所有患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均采?。垢腥?、止咳、平喘、化痰）等常規(guī)治療。對(duì)照組患者在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入用異丙托溴銨溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，注冊(cè)證號(hào)H20150158，規(guī)格：2 mL∶0.25 mg）霧化吸入治療，隨氧氣霧化吸入，2 mL/次，2 次/d。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊（OM Pharma SA，注冊(cè)證號(hào)SJ20150041，規(guī)格：3.5 mg/粒）口服治療，3.5 mg/次，1 次/d，連用10 d 后停藥20 d，以30 d為1 個(gè)治療周期，兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①參照《中國支氣管哮喘防治指南（基層版）》[4]中的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，顯效：患者咳嗽、胸悶等癥狀基本消失，肺部聽診肺鳴音消失，F(xiàn)EV1增加25%～35%；有效：患者癥狀有所緩解，肺部聽診肺鳴音減輕，F(xiàn)EV1增加15%～24%；無效：癥狀無改善或進(jìn)行性加重，肺部聽診肺鳴音無改善，F(xiàn)EV1增加＜15%?？傆行?顯效率+有效率。②采用肺功能檢測(cè)儀分別測(cè)定兩組患者治療前后FEV1與PEF 水平。③分別采集兩組患者治療前后外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min 后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）水平；另外采集兩組患者治療前后鼻腔分泌物，進(jìn)行涂片觀察嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）在鼻腔分泌物白細(xì)胞中的占比情況。④血液采集、血清制備及檢測(cè)方式同ECP，分別檢測(cè)血清干擾素 -γ（IFN-γ）與白細(xì)胞介素 -4（IL-4）水平。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（肺功能指標(biāo)、生化指標(biāo)、炎癥因子）以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對(duì)照組比，研究組患者治療后臨床總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 治療后兩組患者FEV1、PEF 水平均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1：第1 秒用力呼氣容積；PEF：呼氣流量峰值。

組別 例數(shù) FEV1(L) PEF(L/s)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 1.65±0.32 2.02±0.21* 3.89±0.73 5.02±0.28*研究組 30 1.68±0.36 2.36±0.24* 3.85±0.78 6.01±0.32*t 值 0.341 5.840 0.205 12.753 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者生化指標(biāo)比較 治療后兩組患者血清ECP、鼻腔分泌物EOS 水平均較治療前顯著降低，研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生化指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者生化指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ECP：嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白；EOS：嗜酸性粒細(xì)胞。

組別 例數(shù) ECP(ng/L) EOS(%)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 28.54±6.40 16.54±4.51* 7.22±2.19 4.86±1.18*研究組 30 28.12±6.58 10.54±3.19* 7.25±2.21 3.76±1.15*t 值 0.251 5.949 0.053 3.657 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組患者血清IFN-γ 水平均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組；血清IL-4 水平均較治療前顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s , ng/L)

表4 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s , ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。IFN-γ：干擾素 -γ；IL-4：白細(xì)胞介素 -4。

組別 例數(shù)IFN-γ IL-4治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 35.24±5.68 53.36±6.26* 36.12±5.15 25.65±3.68*研究組 30 35.15±5.28 61.21±8.15* 36.25±5.22 18.20±3.69*t 值 0.064 4.184 0.097 7.830 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組患者治療期間發(fā)生嘔吐、乏力各1 例，未發(fā)生腹瀉與皮疹，共發(fā)生2例不良反應(yīng)；對(duì)照組患者發(fā)生嘔吐、腹瀉、皮疹各1 例，乏力2 例，共發(fā)生5 例不良反應(yīng)。研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（2/30），顯著低于對(duì)照組的16.67%（5/30），但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.647，P＞0.05）。

3 討論

既往研究認(rèn)為支氣管哮喘的病因比較多樣，如家族遺傳、室內(nèi)塵螨、蟲類、花粉等都可能誘發(fā)哮喘發(fā)作；此外，當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，病原體極易侵入呼吸道黏膜，引發(fā)炎癥反應(yīng)，加重病情進(jìn)展[5]。異丙托溴銨屬抗膽堿藥物，通過松弛支氣管平滑肌來控制氣管內(nèi)黏液腺體的分泌，并可改善纖毛運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而有效提升患者的通氣功能，但該藥物僅可暫時(shí)緩解患者的支氣管痙攣癥狀，對(duì)原發(fā)病的治療無較大幫助，無法徹底清除病灶，因此臨床需聯(lián)合其他根治性藥物一同治療，以提升臨床治療效果[6]。

細(xì)胞溶解產(chǎn)物膠囊是由多種呼吸道感染細(xì)菌滅活后提取的抗原成分，包括流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、卡塔耐瑟菌、草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、臭鼻克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌，將該藥物用于預(yù)防呼吸道反復(fù)感染或支氣管哮喘等疾病的治療中，可有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)呼吸道免疫力，從而治療或預(yù)防相關(guān)疾病[7]。支氣管哮喘患者多伴有阻塞性通氣功能障礙，導(dǎo)致肺功能受損，F(xiàn)EV1、PEF 作為臨床評(píng)估肺功能與呼吸通氣情況的常用指標(biāo)，對(duì)該疾病的治療評(píng)估起到了輔助作用，當(dāng)肺功能受損時(shí)，F(xiàn)EV1與PEF 隨之降低[8]。另外，當(dāng)患者反復(fù)咳嗽、咳痰時(shí)，支氣管內(nèi)上皮細(xì)胞發(fā)生了損傷，引起血清EOS 水平升高，發(fā)生氣道重塑，而ECP 是促進(jìn)EOS 合成、釋放的毒性蛋白顆粒，可反映EOS 的激活程度，該兩項(xiàng)指標(biāo)均是哮喘發(fā)病的重要細(xì)胞因子，在該疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中呈高表達(dá)[9]。細(xì)胞溶解產(chǎn)物膠囊中的8 種細(xì)菌凍干溶解物能夠有效刺激單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞成熟，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)呼吸道感染的抵抗力，同時(shí)可改善呼吸功能；并且該藥物的抗原作用降低了氣道上皮細(xì)胞與T 細(xì)胞的黏附，最終降低上皮細(xì)胞的損傷程度[10-11]。本研究中，研究組患者治療后臨床療效與肺功能指標(biāo)水平均較對(duì)照組顯著升高，血清ECP、鼻腔分泌物EOS 水平均顯著降低，提示細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療對(duì)支氣管哮喘患者的治療效果顯著，并有利于肺功能的改善。

血清IFN-γ 與IL-4 主要由輔助性細(xì)胞1（Th1）與輔助性細(xì)胞2（Th2）所分泌，當(dāng)支氣管哮喘發(fā)作時(shí)，Th1 與Th2細(xì)胞亞群發(fā)生紊亂，而血清IFN-γ與IL-4是互相可產(chǎn)生拮抗作用的細(xì)胞因子，在疾病進(jìn)展中可因機(jī)體免疫功能低下與Th1、Th2 分泌紊亂而發(fā)生異常，最終加劇炎癥反應(yīng)[12]。細(xì)菌溶解產(chǎn)物可通過免疫刺激作用促進(jìn)機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白的分泌，激活體液免疫應(yīng)答，對(duì)Th1 與Th2 細(xì)胞亞群紊亂具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞免疫防御功能，減少氣道感染的發(fā)生，減輕炎癥反應(yīng)程度[13]。本研究中，研究組患者治療后血清IFN-γ 水平較對(duì)照組顯著升高，血清IL-4 水平顯著降低，提示細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療可提升支氣管哮喘患者的免疫能力，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)加速疾病轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床治療價(jià)值。另外，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘的安全性較高，停藥后嘔吐、乏力等不良反應(yīng)可自行緩解。

綜上，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合異丙托溴銨用于支氣管哮喘，對(duì)患者的治療效果顯著，可有效改善肺功能，緩解過敏反應(yīng)，并降低氣道炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，且安全性良好，建議臨床推廣與應(yīng)用，但本研究樣本量相對(duì)較小，仍需進(jìn)行大規(guī)模的多中心臨床研究來證實(shí)本研究結(jié)果，進(jìn)一步明確細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊治療支氣管哮喘的效果。