曹永利

（十堰市鄖陽區(qū)婦幼保健院兒科，湖北 十堰 442500）

川崎病屬于全身性血管炎綜合征，該疾病可損傷患兒冠狀動脈，是誘發(fā)冠心病的潛在危險因素，如不及時進行有效治療，易發(fā)生心血管病變，嚴重時可危及患兒生命安全。川崎病發(fā)病期間機體多伴隨著嚴重的炎癥反應，阿司匹林作為臨床常用的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎類藥物，可有效降低川崎病患兒機體的炎癥因子水平；而丙種球蛋白屬免疫球蛋白制劑，具有調(diào)節(jié)細胞免疫紊亂、補充抗體等作用[1-2]。臨床試驗結(jié)果顯示，不同丙種球蛋白劑量濃度對川崎病抗炎作用效果不一，其中小劑量丙種球蛋白可阻斷患兒體內(nèi)免疫球蛋白G（IgG）與特異性受體相結(jié)合，進而發(fā)揮抗炎活性；大劑量丙種球蛋白則是從調(diào)節(jié)特異性受體表達方面干預細胞因子，調(diào)控患兒細胞抗體的分泌，使患兒血液循環(huán)中丙種球蛋白到達峰值[3-4]。因此，本研究主要觀察了不同劑量丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林對川崎病患兒臨床療效與免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數(shù)字表法將十堰市鄖陽區(qū)婦幼保健院2020 年1 月至2021 年1 月收治的川崎病患兒66 例分為對照組和研究組，各33 例。對照組中男患兒22 例，女患兒11 例；年齡1～6 歲，平均（4.02±1.07）歲；病程2～8 d，平均（5.97±1.42） d；臨床癥狀：心電圖異常10 例，輕度貧血7 例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高8 例，血沉（ESR）增快6 例，合并多種臨床癥狀2 例。研究組中男患兒23 例，女患兒10 例；年齡2～7 歲，平均（4.26±1.17）歲；病程3～9 d，平均（6.12±1.73） d；臨床癥狀：心電圖異常7 例，輕度貧血8 例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高7 例，ESR 增快8例，合并多種臨床癥狀3 例。比較兩組患兒一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可實施對比研究。納入標準：符合《川崎病診斷指南》[5]中的診斷標準，且經(jīng)臨床檢查確診者；持續(xù)發(fā)熱＞2 d 者；眼球結(jié)膜充血，但未發(fā)現(xiàn)滲出物者；口唇發(fā)生充血皸裂現(xiàn)象，口腔黏膜充血者；皮膚表面出現(xiàn)多形性皮疹者；可見手足硬性水腫，指趾端可見紅斑者；靜脈淋巴結(jié)直徑超過15 mm，有痛感，未發(fā)現(xiàn)化膿現(xiàn)象者等。排除標準：對本研究所用藥物有過敏反應者；合并猩紅熱、風濕性疾病等影響體溫者；存在冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤者；肝、腎等臟器功能不全者等。所有患兒法定監(jiān)護人均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)十堰市鄖陽區(qū)婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予對照組患兒靜注人免疫球蛋白（pH4）（華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字S10970032，規(guī)格：2.5 g/瓶）靜脈注射治療，劑量為1 g/kg 體質(zhì)量，1 次/d，連用1～2 d（若患兒未退熱用2 d）后停藥；聯(lián)合給予阿司匹林緩釋片（哈爾濱格拉雷藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970098，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，50 mg/（kg·d），分3 次服用，患兒退熱3 d 后可逐步減量，2 周后劑量減少至5 mg/kg 體質(zhì)量，1 次/d，阿司匹林連續(xù)用藥8 周，如有冠狀動脈損害時，延長用藥時間，直至冠狀動脈恢復正常。給予研究組患兒阿司匹林聯(lián)合大劑量靜注人免疫球蛋白（pH4）治療，靜注人免疫球蛋白（pH4）劑量為2 g/kg 體質(zhì)量，用藥1 d 后停藥，阿司匹林治療方式同對照組。兩組患兒均于治療8 周后進行療效評估。

1.3 觀察指標 ①依據(jù)《小兒內(nèi)科臨床路徑》[6]中的相關(guān)診斷標準對兩組患兒治療效果進行評估，顯效：冠狀動脈無擴張現(xiàn)象，血清學指標恢復正常，臨床癥狀體征5 d 內(nèi)消退；有效：冠狀動脈無擴張現(xiàn)象，血清學指標有所改善，臨床癥狀體征8 d 內(nèi)消退；無效：影像學檢查冠狀動脈有擴張現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)動脈瘤，血清學指標無明顯改善，12 d 內(nèi)臨床癥狀體征無明顯緩解?？傆行?顯效率+有效率。②記錄兩組患兒的退熱時間、手足腫脹消退時間、黏膜充血消退時間、頸淋巴腫大消散時間及皮疹平均消退時間，并進行比較。③分別采集兩組患兒治療前后空腹外周靜脈血4 mL，以流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④血液采集方式同③，其中一部分血樣經(jīng)抗凝處理后，采用血細胞分析儀檢測血小板計數(shù)（PLT）；經(jīng)全自動快速血沉分析儀檢測紅細胞沉降率（ESR）；另一部分血樣經(jīng)離心（3 000 r/min，10 min）取血清，采用酶聯(lián)免疫法測定血清C- 反應蛋白（CRP）水平。⑤比較兩組患兒治療期間的頭痛、惡心、肝功能異常、腹瀉等不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料（臨床療效、不良反應發(fā)生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（臨床癥狀消退時間、免疫功能、實驗室指標）經(jīng)K-S 法檢驗證實符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 與對照組比，研究組患兒的臨床總有效率顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較 治療后，研究組患兒的各項臨床癥狀消退時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較( ±s , d)

表2 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較( ±s , d)

組別 例數(shù) 退熱時間 手足腫脹消退時間 黏膜充血消退時間 頸淋巴腫大消散時間 皮疹平均消退時間對照組 33 2.81±0.87 3.15±1.03 3.08±1.21 3.17±1.14 4.57±1.21研究組 33 1.23±0.38 1.63±0.37 1.42±0.37 1.79±0.65 3.01±0.66 t 值 9.560 7.978 7.536 6.041 6.502 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒免疫功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患兒CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均顯著降低，且研究組顯著低于對照組；CD8+百分比均顯著升高，且研究組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標比較( ±s)

表3 兩組患兒免疫功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 43.83±7.26 40.29±5.24* 31.15±5.29 33.95±3.91* 1.39±0.20 1.18±0.18*研究組 33 44.29±7.93 37.72±5.19* 31.29±5.37 35.65±2.58* 1.42±0.17 1.06±0.17*t 值 0.246 2.002 0.107 2.085 0.657 2.784 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒實驗室指標比較 與治療前比，治療后兩組患兒PLT、ESR、CRP 水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒實驗室指標比較( ±s)

表4 兩組患兒實驗室指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PLT：血小板計數(shù)；ESR：紅細胞沉降率；CRP：C- 反應蛋白。

組別 例數(shù) PLT(×109/L) ESR(mm/h) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 485.30±107.26 351.06±63.42* 57.94±10.20 26.38±8.47* 88.14±21.22 65.51±18.91*研究組 33 485.11±107.46 304.28±63.59* 55.35±10.13 17.69±6.36* 87.49±21.37 49.75±18.58*t 值 0.007 2.992 1.035 4.713 0.124 3.415 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患兒不良反應發(fā)生率比較 治療期間，對照組患兒出現(xiàn)頭痛2 例，惡心1 例，肝功能異常1 例；研究組患兒未發(fā)生頭痛，出現(xiàn)惡心3 例，肝功能異常2 例。研究組患兒的不良反應總發(fā)生率為15.15%（5/33），高于對照組的12.12%（4/33），但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.000，P＞0.05）。

3 討論

川崎病是一種變態(tài)反應性小血管炎癥，以冠狀動脈病變?yōu)橹?，臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜破損、發(fā)熱、手足腫脹、皮疹及淋巴結(jié)腫大等，并伴隨著ESR 增快、PLT 與CRP 升高，嚴重者甚至發(fā)生心血管損傷。臨床多認為，川崎病的病理機制與免疫功能異常有關(guān)，導致血管壁與血管內(nèi)皮細胞受到損傷，從而引起小血管發(fā)生炎癥。目前臨床治療川崎病以阿司匹林與丙種球蛋白為主，阿司匹林可抑制血小板的聚集過程，阻斷血小板環(huán)氧酶生成，抑制血栓素A2產(chǎn)生，進而有效阻礙血栓形成，減緩血沉速度，降低心血管損傷的發(fā)生概率抑制機體炎癥反應[7-8]。

丙種球蛋白通過靜脈注射的方式將抗體輸注給患兒，是一種被動免疫療法，抗體與患兒體內(nèi)特異性抗原相結(jié)合后，減輕了毒性反應，對預防細菌感染有著直接作用，但小劑量丙種球蛋白的抗炎能力有限[9]；大劑量丙種球蛋白產(chǎn)生的高濃度特異性抗體可與微生物病毒相互作用發(fā)生中和反應，并通過阻礙細胞毒素分泌在最大程度上抑制炎癥反應[10-11]。臨床研究表明，川崎病患兒存在免疫系統(tǒng)過度激活現(xiàn)象，T 淋巴細胞亞群呈亢進狀態(tài)，CD4+T 淋巴細胞的過度活化導致分泌大量細胞因子，如炎癥介質(zhì)，進而引起急性發(fā)熱反應，這也是川崎病發(fā)病機制之一[12]。本研究中，治療后研究組患兒的臨床療效與CD8+百分比均顯著高于對照組，CD4+百分比與CD4+/CD8+比值顯著低于對照組，治療后研究組患兒的各項臨床癥狀消失時間均顯著短于對照組，提示兩組患兒治療前存在免疫系統(tǒng)過度激活及T 淋巴細胞亢進，臨床表現(xiàn)為CD4+/CD8+比值升高，而經(jīng)過不同劑量丙種球蛋白治療后可見，大劑量丙種球蛋白可更有效地提升川崎病患兒的治療效果，促進機體恢復。分析其原因在于，大劑量丙種球蛋白可更有效調(diào)節(jié)免疫因子和細胞因子，降低毒素對組織細胞造成的損傷，阻斷細菌侵害，增加血液中吞噬細胞的含量，達到調(diào)節(jié)免疫功能的目的，進而改善患者臨床癥狀，促進疾病轉(zhuǎn)歸[13-14]。

臨床多數(shù)學者認為，各種病因感染后導致的機體炎癥因子水平升高與血管內(nèi)皮變化是川崎病發(fā)病的主要原因[9]。由于丙種球蛋白藥物劑量的增加，其對機體血小板聚集、釋放及黏附的阻礙作用也隨之增強，可強效防止血栓形成，降低PLT 水平，減緩ESR 速度[15-16]；同時大劑量丙種球蛋白可促使可溶性循環(huán)免疫復合物發(fā)生轉(zhuǎn)變，對變態(tài)反應發(fā)生具有重要抑制作用，有效降低了炎癥因子水平，與阿司匹林聯(lián)合使用，具有更好的抗感染、消炎鎮(zhèn)痛，以及抗血小板凝聚等作用[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患兒的血清PLT、ESR、CRP 水平均顯著低于對照組；而兩組治療期間的不良反應經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示高劑量丙種球蛋白可降低患兒ESR，抑制炎癥反應，且未見嚴重性不良應。丙種免疫球蛋白中的免疫活性物質(zhì)以IgG 為主，其通過從人血漿中提取，藥物安全性較高，因此，當藥物劑量合理增強時，藥物治療效果得以提升，且并未增加不良反應，可知大劑量丙種免疫球蛋白可在保證安全的前提下提升治療效果，臨床應用價值顯著[19-20]。

綜上，大劑量丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林可提升川崎病患兒的臨床治療效果，加速臨床癥狀的恢復，調(diào)節(jié)免疫功能，降低ESR，抑制炎癥反應，且未見嚴重性不良反應，值得臨床推廣與應用。