姚 蘭，黃毅嵐，舒瀘瑩，李 多，王述蓉，葉 云

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 藥學(xué)部（瀘州 646000）；2.四川省崇州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（崇州 611200）；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（瀘州 646000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一類較常見的以持續(xù)的氣流受限，且氣流受限并不完全可逆，并呈進行性發(fā)展為特點的肺部疾病，發(fā)病率較高，慢阻肺的發(fā)病機制可能與肺部對有害的氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)[1-2]。慢阻肺病人在急性加重期時通常因感染、氣道阻塞等誘因出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭[3]。慢阻肺急性加重（AECOPD）合并呼吸衰竭的病理生理特點是高氣道阻力和內(nèi)源性呼氣末正壓（PEEPi）導(dǎo)致耗氧量和呼吸負荷增加，超過了呼吸肌的代償能力，并因肺部通氣和換氣功能嚴重障礙導(dǎo)致缺氧狀態(tài)及CO2潴留等相關(guān)癥狀，慢阻肺急性加重會累計到病人肺臟，引起較顯著的全身反應(yīng)，病情惡化可能會導(dǎo)致勞動力的喪失、生活質(zhì)量的降低，甚至危害病人的生命[4]。常規(guī)治療的目的是確保足夠持續(xù)的氧合，并治療惡化的原因——通常通過使用支氣管擴張劑、皮質(zhì)類固醇、抗生素和控制氧。隨著無創(chuàng)正壓通氣(NIPPV)應(yīng)用的增加，有創(chuàng)機械通氣治療COPD 急性加重的必要性顯著降低[5]。在NIPPV中，病人通過一個完整的面部或鼻腔面罩接受來自氣流發(fā)生器的空氣或空氣和氧氣的混合物，從而通過卸載疲勞的通氣肌肉來增強通氣[6]。本文對90 例AECOPD 合并II 型呼衰的病人在常規(guī)的治療基礎(chǔ)上加低分子肝素鈣、沙丁胺醇霧化吸入以及無創(chuàng)正壓通氣（NIPPV）的治療方法，病人治療一段時間后取得了良好效果。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月1日至2021年1月31日在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的90例AECOPD合并II型呼衰的病人。所有病人均經(jīng)影像學(xué)、肺功能及血氣分析等相關(guān)檢查，確診為AECOPD 伴Ⅱ型呼吸衰竭病人。AECOPD的診斷標準：符合中華醫(yī)學(xué)會2013 年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[7]，均有咳嗽、咳痰、氣促等反應(yīng)，肺內(nèi)可聞及干濕啰音，靜息時氧分壓＜7.00kPa，二氧化碳分壓＞7.67kPa；Ⅱ型呼吸衰竭的診斷標準：在空氣中、1 個標準大氣壓、未吸氧的環(huán)境下，37℃，氧氣分壓＜60 mmHg，二氧化碳分壓＞50 mmHg[8]。納入標準：①年齡在48～83 歲之間；②符合慢阻肺急性加重合并Ⅱ型呼吸衰竭的診斷標準，需行NIPPV 治療；③病人及家屬均簽署了知情同意書。排除標準：①伴有肺栓塞、肺結(jié)核等相關(guān)肺部疾病；②昏迷、意識模糊及嚴重心率失常者；③癌癥病人；④存在NIPPV禁忌證病人；⑤對該研究方案中的藥物過敏者。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》的相關(guān)規(guī)定并上報西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會，經(jīng)過倫理委員會的批準后進行研究。

1.2 分組及治療方法

根據(jù)治療方案將病人分為實驗組和對照組，實驗組和對照組病人均給予常規(guī)的基礎(chǔ)治療——吸氧、抗感染、糾正水電解質(zhì)平衡、平喘止咳、營養(yǎng)支持等，連續(xù)治療14 d。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組病人予以硫酸沙丁胺醇氣霧劑（商品名：萬托林，GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，批準文號：H20160660）聯(lián)合NIPPV 治療；實驗組病人在對照組的基礎(chǔ)上加用低分子量肝素鈣（商品名：萬脈舒，河北常山生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20063910）治療。

1.3 觀察指標

血常規(guī)指標：RBC、Hb、HCT、PLT；動脈血氣分析指標：PaO2、PaCO2、pH 值、SaO2；肺功能指標：一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)、峰值呼吸流速（PEF）；凝血功能指標：活化部分凝血酶時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體(D-D)；PASP、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP，無創(chuàng)機械的通氣時間，住院總時間，臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

指標檢測方法：①清晨采集研究病人治療前和治療后空腹靜脈血8 mL進行血常規(guī)及凝血功能檢查；免疫比濁法檢測D-D 水平；②治療前和治療后收集病人的動脈血，并使用Roche cobas b 221自動血氣分析儀檢測病人的動脈血氣分析指標；③使用德國耶魯公司生產(chǎn)的肺功能儀檢測治療前和治療后肺功能指標；④用床旁心臟彩超檢測治療前和治療后采的PASP；⑤在治療前和治療后的清晨，從病人體內(nèi)采集空腹靜脈血，離心后收集上層血清，使用放射免疫法檢測ET-1 的水平，采用免疫比濁法檢測hs-CRP 水平，放射免疫法檢測NT-proBNP的水平。

1.4 療效判定標準

①顯效：經(jīng)過治療后病人意識清醒，各項臨床指標均恢復(fù)正常，相關(guān)癥狀均消失；②有效：相關(guān)癥狀有一定改善，相關(guān)治療指標得以緩解；③無效：經(jīng)過治療后病人的癥狀與各項指標均沒有明顯的改善甚至出現(xiàn)加重的情形。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0軟件進行處理，計量資料以（）來表示，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人基本情況

兩組病人基本情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組病人基本情況（，n=90）Table 1 Basic conditions of the two groups of patients（，n=90）

表1 兩組病人基本情況（，n=90）Table 1 Basic conditions of the two groups of patients（，n=90）

2.2 血常規(guī)指標

治療后實驗組病人的Hb、RBC、PLT、HCT降低較對照組病人明顯，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組病人治療前和治療后血常規(guī)指標的差值比較（，n=45）Table 2 Changes of blood routine indexes before and after treatment between the two groups（，n=45）

表2 兩組病人治療前和治療后血常規(guī)指標的差值比較（，n=45）Table 2 Changes of blood routine indexes before and after treatment between the two groups（，n=45）

注：與治療前比較P ＜0.05，RBC=紅細胞計數(shù)，Hb=血紅蛋白，HCT=血細胞比容，PLT=血小板計數(shù)

2.3 動脈血氣分析指標

治療后實驗組病人PaO2、pH 值升高較對照組明顯，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后實驗組病人SaO2和PaCO2值降低較對照組明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組病人治療后與治療前動脈血氣分析指標差值比較（，n=45）Table 3 Changes of arterial blood gas analysis indexes before and after treatment（，n=45）

表3 兩組病人治療后與治療前動脈血氣分析指標差值比較（，n=45）Table 3 Changes of arterial blood gas analysis indexes before and after treatment（，n=45）

注：與治療前比P ＜0.05，PaO2=氧氣的動脈分壓，PaCO2=二氧化碳的動脈分壓，SaO2=動脈血氧飽和度

2.4 肺功能指標

治療后實驗組病人FEV1/FVC 及PEF 升高較對照組明顯，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組病人治療前后肺功能指標的比較（，n=45）Table 4 Comparison of lung function indexes before and after treatment between the two groups（，n=45）

表4 兩組病人治療前后肺功能指標的比較（，n=45）Table 4 Comparison of lung function indexes before and after treatment between the two groups（，n=45）

注：與治療前比較P ＜0.05，F(xiàn)EV1/FVC=一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值，PEF=峰值呼吸流速

2.5 凝血功能指標

治療后實驗組病人ATPP、PT、TT、Fib、D-D 降低較對照組病人明顯，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組病人治療前后凝血功能指標的差值比較（，n=45）Table 5 Comparison of the coagulation function indexes of the two groups of patients before and after treatment（，n=45）

表5 兩組病人治療前后凝血功能指標的差值比較（，n=45）Table 5 Comparison of the coagulation function indexes of the two groups of patients before and after treatment（，n=45）

2.6 PASP、ET-1、hs-CRP和NT-proBNP水平

治療后實驗組病人PASP、ET-1、hs-CRP 和NTproBNP 降低較對照組病人明顯，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組病人治療前后的PASP 和ET-1、hs-CRP、NT-proBNP差值的比較（，n=45）Table 6 Comparison of PASP，ET-1，hs-CRP，and NT-proBNP levels before and after treatment between the two groups（，n=45）

表6 兩組病人治療前后的PASP 和ET-1、hs-CRP、NT-proBNP差值的比較（，n=45）Table 6 Comparison of PASP，ET-1，hs-CRP，and NT-proBNP levels before and after treatment between the two groups（，n=45）

2.7 無創(chuàng)機械通氣時間、住院時間

對照組病人的無創(chuàng)機械通氣時間為(134±7)h，住院時間為(17±2)d；實驗組無創(chuàng)機械通氣時間、住院時間均短于對照組[t通氣時間=（100 ± 6）h，P＜0.05；t住院時間=（13±5）d，P＜0.05]。

2.8 不良反應(yīng)

兩組病人均無明顯不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=0.000，P＞0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化進程，我國COPD 發(fā)病率不斷上升，該疾病給病人及其家庭帶來極大的痛苦和沉重的經(jīng)濟負擔[9-10]。同時COPD 所引起的并發(fā)癥預(yù)后較差，有報道稱COPD 發(fā)生時，引發(fā)呼吸道炎癥的反復(fù)發(fā)作，促使機體釋放出大量的炎癥因子，從而誘導(dǎo)肺動脈高壓[11-14]。而且反復(fù)的氣道炎癥使炎癥細胞如淋巴細胞、中性粒細胞等浸潤氣道管壁，使得氣道管壁處于損傷-修復(fù)交替發(fā)生的過程，這也是導(dǎo)致氣道重塑的原因之一。因為損傷的呼吸道粘膜纖維組織易發(fā)生增生形成瘢痕組織，導(dǎo)致呼吸道管腔狹窄，發(fā)生進行性呼吸困難，氣流受限，最終引起病人咳嗽咳痰、喘息胸悶、呼吸困難等臨床癥狀[15-17]。長期的COPD 病人處于一種慢性缺氧的環(huán)境，這種慢性缺氧的結(jié)果會導(dǎo)致體內(nèi)一氧化氮（NO）與ET-1 在體內(nèi)的含量呈負相關(guān)變化，最終導(dǎo)致NO 與ET-1 失衡，血管內(nèi)皮細胞功能紊亂及肺血管結(jié)構(gòu)重建[18]。有研究顯示COPD反復(fù)頻繁的發(fā)作，病情進行性加重，肺組織可能受到不同程度的炎癥攻擊，并且體內(nèi)的炎癥會導(dǎo)致凝血功能逐步改變，從而嚴重導(dǎo)致感染性彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），嚴重損害病人肺功能，最終導(dǎo)致呼吸衰竭發(fā)生[19]。對于老年病人來說，內(nèi)部環(huán)境不穩(wěn)定、外部感染防御能力下降和器官老化導(dǎo)致AECOPD 的發(fā)生率較高，病情的變化主要表現(xiàn)為急性發(fā)作、病情加重和嚴重的藥物不良反應(yīng)，因此更易發(fā)生呼吸衰竭[20-21]。

臨床上AECOPD的病人常常給予吸氧、抗感染、祛痰以及糖皮質(zhì)激素等常規(guī)的對癥治療，此外加用支氣管擴張劑和輔以機械通氣可以有效緩解病人的不適癥狀[22]。β2 腎上腺素受體廣泛存在于人類的肺部組織中，刺激β2 受體可以引起支氣管平滑肌舒張，增強黏膜纖毛的清除能力同時可以調(diào)節(jié)血管的通透性，抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放。因此臨床選用強選擇性的β2 受體激動劑可以緩解氣道阻塞[23-25]。沙丁胺醇為短效的選擇性β2 受體激動劑，其給藥方式是將霧化吸入，這不僅能夠迅速緩解病人疾病發(fā)作時的氣道痙攣，還能夠改善肺通氣功能，并降低COPD病人急性發(fā)作時的死亡率，而且其中氧化+霧化+給藥三種基礎(chǔ)治療方法有機的結(jié)合，不僅降低了藥物的給藥劑量，而且還避免了口服或者靜脈給藥帶來的不良反應(yīng)[26]。據(jù)調(diào)查顯示AECOPD病人合并Ⅱ型呼吸衰竭時，其病情嚴重、進展迅速，常常并發(fā)危及病人生命的嚴重不良反應(yīng)如心力衰竭、肺性腦病等。臨床給予機械通氣不僅降低病人病死率和插管率，而且還可以快速增加肺部通氣量，能改善機體缺氧，減少了CO2潴留，有效緩解病人呼吸困難的癥狀。機械通氣治療包括有創(chuàng)通氣和無創(chuàng)通氣，與有創(chuàng)通氣相比，無創(chuàng)通氣具有無創(chuàng)傷、操作簡便、成本低、并發(fā)癥少等優(yōu)點[27-29]。

AECOPD 并發(fā)II 型呼吸衰竭時，由于低氧血癥和二氧化碳潴留，病人血液處于高凝狀態(tài)易形成微小血栓，導(dǎo)致預(yù)后不良，是死亡率增高的一個重要因素[30-31]。因此，對于AECOPD 合并II 型呼吸衰竭的病人，在常規(guī)治療的同時應(yīng)及時進行抗凝治療，可提高病人的通氣灌注比和改善缺氧狀態(tài)，預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生[32-33]。低分子量肝素是一種新型的抗凝血酶III依賴性抗血栓形成的藥物，它是通過酶解聚合生成的肝素片段，其大小約為未進行分離肝素的1/3，半衰期大概是未進行分離肝素的8 倍[34]。低分子肝素抗凝治療具有以下優(yōu)點：①經(jīng)皮下注射比其他給藥途徑更容易吸收；②具有獨特的抗凝作用；③治療過程中減少出血的副作用，不需要特別監(jiān)測凝血功能。低分子量肝素還具有緩解支氣管痙攣，減輕肺動脈高壓，擴張冠狀動脈以及促進腎排鈉和保鉀的作用[35-36]。臨床試驗已經(jīng)證實，低分子肝素在AECOPD 中的應(yīng)用可以改善病人的血液動力學(xué)，也可以更有效地改善病人的肺功能，并提高急性加重期慢性阻塞性肺疾病病人的治療效果。此外，肝素在一定程度上還可阻止血小板釋放5-HT、緩激肽等介質(zhì)，減輕病人支氣管痙攣的癥狀，從而降低氣道阻力，改善病人的通氣功能，并糾正了缺氧和二氧化碳潴留，控制病人呼吸衰竭狀態(tài)[37-38]。

4 結(jié)論

低分子量肝素鈣聯(lián)合氣霧劑吸入沙丁胺醇和無創(chuàng)正壓通氣治療II型呼吸衰竭合并慢性阻塞性肺疾病急性加重的臨床療效較確切，能有效降低血液黏度，改善病人缺氧狀態(tài)，降低血液高凝狀態(tài)并預(yù)防血栓的發(fā)生，并能夠有效地改善病人的肺功能狀況，降低肺動脈高壓和炎癥因子的水平，縮短無創(chuàng)機械通氣時間，縮短住院時間，且沒有相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性也比較高，但在臨床使用時應(yīng)根據(jù)病人的實際情況而定。本研究也存在一定的不足：樣本量較小，且沒有探討長期療效及預(yù)后，后續(xù)研究將進一步完善。

（利益沖突：無）