王延慶，婁紅巖，吳廣，朱新臣

(南陽南石醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)；b.神經(jīng)內(nèi)科七病區(qū)，河南 南陽 473000)

山豆根是豆科植物越南槐的干燥根莖，性寒，有毒，具有清熱解毒、利咽消腫的功能，具有很大的藥用價值。山豆根在我國古代藥方中經(jīng)常被使用。近年來，對于山豆根的研究越來越多。山豆根中含有生物堿、黃酮類、三萜類等主要成分，現(xiàn)代藥理研究證實這些成分具有良好的抗炎、抗氧化、抗菌抗病毒、抗腫瘤、免疫調節(jié)、保肝、改善心血管活性等作用[1]。動物實驗研究表明山豆根具有抗炎作用，且呈劑量依賴性，抗炎機制與抑制炎癥因子表達有關[2]。過量的山豆根是導致中毒的主要原因。隨著藥理研究的進展，關于山豆根中毒的病例被報道出來，山豆根可導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肝損傷、心血管損傷、腎損傷、生殖和發(fā)育毒性、胃腸道反應、變態(tài)反應及骨髓抑制等不良反應，其中肝損傷最常見，研究發(fā)現(xiàn)山豆根可誘導正常肝細胞凋亡[3]。袁文琳等[4]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)山豆根黃酮類物質是導致肝損傷的主要原因。山豆根中毒除了劑量較大外，還與服用時間長有關。汪瓊等[5]通過對17例兒童山豆根中毒的病例進行分析發(fā)現(xiàn)山豆根中毒反應主要與劑量及服用時間相關，劑量越大，服用時間越長，發(fā)生中毒癥狀越重，且存在蓄積中毒現(xiàn)象。因此，在中藥方劑配伍時需要增加減毒的中藥以減輕(或消除)山豆根毒性。胡昕等[6]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)僵蠶、天麻、甘草及其組成的復方與山豆根配伍后能減輕山豆根神經(jīng)毒性，且有一定的量效關系。這種配伍減毒中藥還需在臨床試驗中得到證實。目前對于山豆根導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的認識較少，本文通過介紹1例山豆根導致的中毒性腦病，為臨床工作者提供經(jīng)驗，減少或避免類似事件的發(fā)生。

1 臨床資料

患者，女，54歲，農(nóng)民，主因“頭暈、步態(tài)不穩(wěn)2 d，加重伴意識不清1 d”為主訴于2020年10月22日入院。2 d前患者無明顯誘因突發(fā)頭暈，呈陣發(fā)性，站立、步態(tài)不穩(wěn)，每次持續(xù)時間不詳，仍能干家務，未在意。1 d前頭暈加重，伴四肢無力，獨自站立行走不能，約30 min后頭暈加重，伴惡心、嘔吐，吐出物為胃內(nèi)容物，在當?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT未見異常，給予輸液治療，具體不詳，癥狀未見改善。入院查體：心、肺、腹未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，構音障礙，張口困難，伸舌不充分，四肢肌力Ⅲ級，肌張力增高，雙側病理征陽性，腦膜刺激征陰性。雙手指鼻及跟膝脛試驗不配合。入院實驗室檢驗：直接膽紅素8.4 μmol·L-1(正常0～7 μmol·L-1)，血糖6.29 mmol·L-1(正常3.6～6.1 mmol·L-1)，C反應蛋白17.6 mg·L-1(正常0～6 mg·L-1)，血常規(guī)、腎功能、電解質、血同型半胱氨酸、心肌酶、甲功九項、風濕五項均正常。頭顱CT示雙側基底節(jié)區(qū)低密度(見圖1)。頭顱磁共振彌散成像(diffusion weighted imaging，DWI)示雙側基底節(jié)、雙丘腦對稱性異常高信號，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)示雙側基底節(jié)、雙丘腦低信號(見圖2)。頭顱磁共振血管成像未見明顯異常。于10月23日行腰椎穿刺，腦脊液壓力約270 mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，腦脊液常規(guī)及生化未見明顯異常，給予甘露醇聯(lián)合甘油果糖脫水治療。經(jīng)對癥治療，患者于10月25日神志轉清，可簡單交流，言語不清，四肢肌張力高，雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅳ級，右側偏身痛覺減退，雙下肢腱反射亢進，雙側病理征陽性，右手指鼻試驗欠穩(wěn)準。再次追問病史，患者于10月18日因咽痛，在當?shù)胤兴幹委煟渲泻猩蕉垢?5 g，每日1次，共4日，10月20日出現(xiàn)頭暈、頭痛，10月21日頻繁惡心、嘔吐，不能進食，四肢無力，站立、行走不能，吞咽困難，言語不能，小便失禁。結合患者服用山豆根病史及影像學表現(xiàn)考慮診斷為：山豆根中毒性腦病。給予甲強龍500 mg沖擊脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、保護腦細胞等對癥治療，3 d后激素減半，后改為口服激素治療，1周后患者癥狀基本消失，痊愈出院。

A、B為雙側基底節(jié)低密度灶。

A、B為雙側基底節(jié)區(qū)高信號；C、D為雙側基底節(jié)區(qū)低信號。

2 討論

山豆根主要產(chǎn)于兩廣地區(qū)，臨床主要應用于咽喉腫痛、齒齦腫痛、口舌生瘡等火毒上攻疾病，也應用于腫瘤、皮膚病患者。山豆根屬有毒，《中華人民共和國藥典》規(guī)定其安全劑量為3～6 g[7]，臨床醫(yī)生為了追求更好的治療效果，或者有些患者聽信偏方治療，往往會超劑量使用。也有報道指出山豆根煎煮時間越長毒性越大[8]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，山豆根中含有的生物堿是導致中毒的物質，如苦參堿[1]。

山豆根導致的神經(jīng)毒性反應最嚴重，中毒癥狀多發(fā)生在服藥后15 min至數(shù)小時，或連續(xù)服藥后數(shù)天，最長1周，中毒用量基本超過正常范圍，用藥量多在5 g以上[9]。楊雪等[10]發(fā)現(xiàn)在2017年以前山豆根導致的中毒不良事件中，消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損傷占比較高，而神經(jīng)系統(tǒng)損傷以頭痛、頭暈、四肢無力、抽搐、面色蒼白表現(xiàn)者居多，但也有言語不清、失語、視物不清、意識障礙、肢體麻痹、強直性痙攣等表現(xiàn)。山豆根中毒性腦病以頻繁惡心、嘔吐及頭暈、頭痛為首發(fā)癥狀，嚴重者可出現(xiàn)意識障礙、失語、四肢活動障礙，甚至死亡。本文患者住院前已連續(xù)4 d服用山豆根(15 g·d-1)，后出現(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、意識不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

中毒性腦病腦部的病理變化主要是皮質下腦白質及部分核團對稱性出現(xiàn)細胞毒性水腫、腦組織彌漫性充血腫脹、神經(jīng)細胞變性壞死、神經(jīng)纖維脫髓鞘改變[11]。山豆根毒性病理學研究顯示，病變主要在基底神經(jīng)節(jié)、海馬、中腦附近，但也有關于小腦齒狀核、小腦蚓部的報道，考慮山豆根中生物堿與此部分有親和性[12]。

隨著影像學的發(fā)展，磁共振成像在診斷疾病方面發(fā)揮了重要的作用。中毒性腦病主要是腦白質受累，表現(xiàn)為大腦半球白質彌漫性對稱性腫脹，水腫可為血管源性水腫，也可為細胞毒性水腫，也可引起神經(jīng)核團及灰質的改變，主要在基底節(jié)區(qū)。中毒性腦病患者磁共振結果提示雙側深部白質、齒狀核、豆狀核、丘腦等部位明顯彌散受限，出現(xiàn)短暫的細胞毒性水腫，因此，中毒性腦病毒素物質作用機制大致相同[13-14]。山豆根引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性大部分為基底節(jié)對稱性損害(特異性累及豆狀核、齒狀核)，少數(shù)發(fā)生在小腦損傷，另外神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀最嚴重[15-16]。山豆根中毒性腦病在頭顱CT上表現(xiàn)為雙側對稱性的低密度灶，頭顱磁共振以齒狀核、豆狀核、丘腦、小腦蚓部以及腦干對稱性小片狀的長T1、T2信號改變?yōu)橹鳎毙云诓∽僁WI上為等信號，ADC上為高信號，提示血管源性水腫；DWI為高信號，ADC上為低信號，考慮細胞毒性水腫；慢性期DWI為低信號，考慮與細胞死亡有關。

山豆根中毒性腦病診斷主要依據(jù)病史及影像學檢查，因此病史采集最重要(一般患者出現(xiàn)癥狀前都服用過山豆根單藥或其復方藥)，還需排除其他代謝性疾病，診斷主要依據(jù)影像學，如頭顱MRI。治療上，許多研究指出給予洗胃、補液、利尿、改善代謝、營養(yǎng)神經(jīng)等方法，并建議急性期給予大劑量的激素沖擊治療以減輕腦水腫，3日后遞減，或聯(lián)合給予人免疫球蛋白治療[10,17]。

該患者服用大劑量山豆根后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀及體征，頭顱DWI提示雙側基底節(jié)區(qū)、雙側丘腦對稱性異常信號，考慮為山豆根中毒性腦病。給予激素沖擊、營養(yǎng)神經(jīng)、保護腦細胞等對癥治療后，患者癥狀消失，神經(jīng)功能恢復。近年來，山豆根引發(fā)的不良事件越來越多，大多因為藥物超劑量使用，或者煎煮時間太長，或與其他藥物搭配都會增加其毒性反應。醫(yī)生應嚴格按照《中國藥典》規(guī)定的劑量使用，不超劑量使用，另需囑咐患者煎煮時間不宜過久，減少中毒不良事件的發(fā)生。