曲 靜，林小晶，王業(yè)玲，王曉慧*

肥胖及肥胖相關疾?。ㄈ?型糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓等）已被公認是一種系統(tǒng)性的慢性低度炎癥，而炎癥因子在其中發(fā)揮重要作用（Izaola et al.，2015）。除了經典炎癥因子，如白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、IL-10和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）外，新發(fā)現(xiàn)炎癥因子的功能和機制是研究熱點和前沿。

2003年，從人類炎癥液體中發(fā)現(xiàn)新炎癥因子chemerin，被證明以受體依賴的方式促進樹突狀細胞和巨噬細胞的趨化（Wittamer et al.，2003）。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，chemerin通過促進多種免疫細胞（如中性粒細胞）（Wittamer et al.，2005）、巨噬細胞、樹突狀細胞和自然殺傷性細胞的浸潤和募集（Parolini et al.，2007），加劇炎癥反應。2007年，chemerin被確認可由脂肪細胞分泌，是一種能調節(jié)脂肪生成及代謝的脂肪因子（Goralski et al.，2007）。目前，chemerin已成為肥胖及肥胖相關疾病的研究熱點（林小晶 等，2017b；Eichelmann et al.，2017；Helfer et al.，2018）。有文獻已證實，血清chemerin水平與肥胖和代謝綜合征（Li et al.，2014）、2 型糖尿?。–oimbra et al.，2014）、心血管疾?。↙achine et al.，2016）的糖脂代謝紊亂以及疾病癥狀的嚴重程度密切相關。chemerin是糖尿病、代謝綜合征等肥胖相關疾病的炎癥標記物（Reinehr et al.，2018），且在上述肥胖及肥胖相關疾病中的作用與其促炎因子的作用（促進巨噬細胞募集和功能，導致多種炎癥因子如IL-6、TNF-α等顯著提高）密切相關。chemerin被認為是將炎癥、糖脂代謝和免疫聯(lián)系起來的關鍵分子（Eichelmann et al.，2017；El-Deeb et al.，2018；Zylla et al.，2017）。

運動和/或飲食控制是預防和治療肥胖及肥胖相關疾病發(fā)生、發(fā)展的理想手段。單純運動（Lin et al.，2019）或結合飲食控制的運動能減輕肥胖患者（宋威巍等，2018；Liu et al.，2018a）、糖尿病（林小晶 等，2017c）和動脈粥樣硬化（林小晶等，2017a）大鼠的疾病癥狀，改善糖脂代謝，且運動的該作用與其降低炎癥因子（如IL-1β、TNF-α）、改善全身慢性炎癥狀態(tài)有關（Gerosa et al.，2016；Nimmo et al.，2013）。近年，關于運動降低肥胖者血清chemerin水平及其意義越來越受到關注，已證實多種運動方式在改善糖脂代謝紊亂、減輕低度炎癥狀態(tài)的同時，能降低肥胖及肥胖相關疾病患者或動物的chemerin水平，如長期中等強度運動（Neuparth et al.，2014）、12周有氧運動（Malin et al.，2014；Venojarvi et al.，2013）、結合飲食控制的有氧運動（Kim et al.，2014）、力量與耐力結合的運動（Stefanov et al.，2014），甚至一次急性有氧運動（LLoyd et al.，2016）。前期研究發(fā)現(xiàn)，4周有氧運動（結合飲食控制）降低肥胖女少年血清chemerin水平，且chemerin的降低與炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平的降低有關（Liu et al.，2018a）。

有關血清chemerin水平的年齡差異研究，僅有1篇文獻報道老年人血清chemerin水平比成年人高。鮮見運動對肥胖等患者血清chemerin水平的降低是否存在年齡差異的研究報道。此外，作為運動促進健康作用的評估指標，哪種炎癥因子更敏感、診斷效能更高，也未見相關研究報道。因此，本研究首先探究4周結合飲食控制的運動干預是否能降低肥胖青年的血清chemerin水平；其次將chemerin與經典炎癥因子作比較，以明確血清chemerin是否為診斷效能更好的運動促進健康作用（如改善血糖血脂、減輕炎癥狀態(tài)）的評估指標。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

從上海巔峰減肥夏令營招募111名中重度肥胖營員，BMI為（38.4±7.2）kg/m2，體脂率為（51.4±12.9）%，年齡（20.2±3.4）歲，完成全封閉4周結合飲食控制的有氧運動干預。將研究對象分為男性組（n=56）和女性組（n=55），根據(jù)干預后的減重量分為減重量大組（＞10%初始體質量，n=52）和減重量小組（初始體質量5%～10%，n=59）。本研究經上海體育學院倫理委員會批準（No.2016004）。

1.2 研究方法

1.2.1 運動及飲食控制

肥胖青年完成4周中等強度有氧運動，每天上下午各2 h，每周6天。由健身教練指導運動過程，包括快走、游泳、慢跑等，運動強度以“40%心率儲備＋安靜心率”為靶心率。除游泳通過人工測量運動后即刻心率外，其他運動項目都用Polar表監(jiān)控運動強度。受試者運動項目和運動持續(xù)時間基本相同，并盡可能使運動量無顯著差異。一日三餐的飲食控制參考個體基礎代謝，從食物相同、質量不同（每日總能量分別是5 023.02 kJ、5 860.20 kJ和6 697.36 kJ）的3種套餐中選擇1種。

1.2.2 指標檢測

試驗前后測量受試者身高、體質量、腰圍和體脂率（皮褶厚度檢測法），并計算身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）。受試者禁食12 h以上，停止運動24 h后，肘靜脈采血，委托上海艾迪康生物有限公司檢測糖脂代謝指標，包括空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）（全自動生化儀，Backman Coulter AU680，美國，試劑為儀器的配套試劑）和空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平（免疫發(fā)光檢測系統(tǒng)，Abbott i2000，美國，試劑為儀器的配套試劑）。ELISA法檢測血清IL-1β、IL-6、IL-10和chemerin水平（ELISA試劑盒均購自美國R&D Systems公司，按照說明書操作）。為了避免干擾血液細胞因子檢測結果，采血前受試者均避免使用抗炎藥物。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件處理試驗數(shù)據(jù)，結果采用平均值±標準差（M±SD）表示，試驗前后同一組別采用配對t檢驗，試驗后不同組間采用協(xié)方差分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線判斷單一指標診斷效能，獲得運動結合飲食控制抗炎作用的炎癥診斷指標及截斷值。所有檢驗均以P＜0.05和P＜0.01分別表示顯著性、非常顯著性差異。

2 結果

2.1 結合飲食控制的運動減輕肥胖青年的肥胖程度、改善糖脂代謝和改變chemerin等多個炎癥因子水平

試驗后，4周有氧運動顯著減輕肥胖青年的肥胖程度，包括降低體質量、BMI、體脂率和腰圍（P＜0.01；圖1）；改善糖脂代謝紊亂，包括降低FBG、FINS、TC和TG水平（P＜0.01；圖2）；減輕炎癥，包括降低血清中的促炎細胞因子chemerin、IL-1β和IL-6水平，增加抗炎細胞因子IL-10水平（P＜0.01；圖3）。

圖1 4周結合飲食控制的有氧運動降低肥胖青年的肥胖程度Figure 1. Mitigations of Obesity Degree by 4-Week Aerobic Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

圖2 4周結合飲食控制的有氧運動改善肥胖青年的血糖血脂F(xiàn)igure 2. Improvements of Blood Glucose and Blood Lipid by 4-Week Aerobic Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

圖3 4周結合飲食控制的有氧運動改變肥胖青年的炎癥因子水平Figure 3. Changes of Inflammatory Factors by 4-Week Aerobic Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

2.2 減重量不同對運動降低血清chemerin等炎癥因子和改善血糖血脂的影響

減重后，無論減重量大（≥初始體質量10%）或減重量小（5%～10%初始體質量），血糖血脂和chemerin等炎癥因子水平均顯著改善；減重量大組獲得更好血糖血脂改善作用的同時，僅chemerin和IL-1β水平更顯著降低（P＜0.05），而IL-6和IL-10的改變程度無組間差異（表1）。

表1 減重量不同對結合飲食控制的有氧運動降低肥胖青年炎癥因子、改善血糖血脂的影響Table 1 Influences of Different Weight Loss Degree on the Changes in Inflammatory Indicators，Blood Glucose and Blood Lipid Resulted from Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

2.3 性別對運動結合飲食控制改善肥胖青年炎癥因子的影響

干預后，男、女血清IL-1β、IL-6和chemerin水平均降低，IL-10水平增加（P＜0.01；表2）。運動降低炎癥因子程度男、女組間比較發(fā)現(xiàn)，血清chemerin、IL-6和IL-10的改變程度無性別差異，但肥胖男青年的血清IL-1β降低程度比女青年高（P＜0.01）。

表2 性別對運動結合飲食控制調控肥胖青年血清炎癥因子的影響Table 2 Effect of Gender on the Changes of Serum Inflammatory Parameters Induced by Exercise Combined with Dieting in Obese Youth

2.4 chemerin與經典炎癥因子作為運動抗炎作用評估指標的比較

ROC曲線比較血清chemerin及其他炎癥因子對結合飲食控制的運動降低肥胖青年炎癥狀態(tài)的診斷效能，曲線下面積（area under curve，AUC）表示指標的準確性，0.5～0.7為診斷價值較低，0.7～0.9為診斷價值中等，＞0.9為診斷價值較高，AUC值越大，診斷效能越大。研究發(fā)現(xiàn)，血清chemerin的AUC=0.748（P＜0.01），診斷價值中等，高于 IL-1β（0.569）、IL-6（0.596）和IL-10（0.218）（表3，圖4）。約登指數(shù)（敏感性＋特異性-1）的最大值確定指標的最佳臨界值、敏感性和特異性，指數(shù)越大真實性越好。研究發(fā)現(xiàn)，當約登指數(shù)最大時，IL-6具有最高的診斷靈敏性（0.859），但其特異性較低（0.346），chemerin同時有較高的靈敏性（0.748）和特異性（0.640），且血清chemerin作為結合飲食控制的運動抗炎作用評估指標的臨界值是113.79 ng/mL。

圖4 chemerin及經典炎癥因子診斷運動結合飲食控制抗炎作用的ROC曲線Figure 4. ROC Curve of chemerin and Classical Inflammatory Parameters in Diagnosing Exercise Combined with Dieting-Induced Anti-Inflammation

表3 Chemerin與經典炎癥因子作為運動結合飲食控制抗炎指標的診斷效能比較Table 3 Comparision between Chemerin and Classical InflammatoryParameters in Diagnostic Efficiency as Anti-InflammationIndicators Resulted from Exercise Combined with Dieting

3 討論

3.1 短期運動結合飲食控制可改善肥胖男、女青年的體脂、糖脂代謝以及炎癥因子

有氧運動改善肥胖及其相關疾病的代謝紊亂及炎癥狀態(tài)已成為共識，而大多數(shù)有氧運動是周期較長（3～6個月甚至更長時間）的中等強度運動（Malin et al.，2014；Neuparth et al.，2014；Ordonez et al.，2014；Stefanov et al.，2014；Venojarvi et al.，2013）。相較于單一有氧運動或飲食控制，結合飲食控制的有氧運動能更有效地改善2型糖尿病的糖脂代謝紊亂（Kim et al.，2014）。前期研究證實，4周全封閉結合飲食控制的有氧運動顯著降低肥胖女少年的體質量、改善糖脂代謝和減少血清chemerin?；诖耍狙芯堪l(fā)現(xiàn)，4周有氧運動對肥胖青年體脂、糖脂代謝和炎癥因子水平也有改善作用。其中，體脂指標BMI和體脂百分比的均值分別減少約12%和15%，糖脂代謝指標中異常增加的FINS降至正常范圍，在正常范圍內的FBG、TG、TC均值顯著降低［各指標正常范圍依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》，F(xiàn)INS=27.9～83.6 pmol/L，F(xiàn)BG＜6.11 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，TC＜5.68 mmol/L］，炎癥因子水平中血清chemerin、IL-1β、和IL-6顯著降低，IL-10顯著增加。

本研究未發(fā)現(xiàn)中等肥胖青年血清chemerin水平［（131.41±18.67）ng/mL］與之前檢測的肥胖少年血清chemerin 水平［（122.53±19.93）ng/mL］（Liu et al.，2018a）有差異，而且運動對chemerin的降低程度也無年齡差異。

3.2 運動結合飲食控制降低血清chemerin及經典炎癥因子的性別差異

盡管有文獻認為血清chemerin水平不存在性別差異（Chakaroun et al.，2012，Zhao et al.，2015），但仍有文獻報道基礎和肥胖狀態(tài)下chemerin水平存在性別差異，可見性別差異的結果并不一致。一項橫斷面研究顯示，中心性肥胖女性的chemerin水平高于男性（Zylla et al.，2017）。相反，一項針對日本代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）和糖尿病（diabetes mellitus，DM）人群的研究則顯示男性chemerin水平高于女性（Takahashi et al.，2013）。有關chemerin性別差異的機制，目前仍不明確。有研究報道，血清chemerin可通過下調芳香化酶的表達抑制雌激素的分泌，血清chemerin水平與雌激素水平呈負相關（Luque-Ramirez et al.，2013）；chemerin還可調控雄激素的合成，尤其對青春期雄激素的分泌合成。因此，chemerin是將性腺類固醇調節(jié)、肥胖和代謝疾病聯(lián)系起來的潛在橋梁（Bobjer et al.，2018）。反之，性激素也可能調控chemerin水平，如高水平雌激素、生殖能力低下男性的chemerin水平較低（Luque-Ramirez et al.，2013），而雄激素水平異常增高的多囊卵巢綜合征肥胖女性其chemerin水平顯著增加（Yang et al.，2016）。性激素與chemerin之間是否具有因果關系，值得進一步研究。

本研究未發(fā)現(xiàn)肥胖男、女血清chemerin水平的性別差異，而且運動降低chemerin的程度也沒有性別差異。目前鮮見運動對chemerin影響的性別差異的相關報道。本研究發(fā)現(xiàn)，運動改善炎癥因子的程度在IL-6和IL-10上也沒有性別差異，但肥胖男青年血清IL-1β的降低程度顯著高于肥胖女青年。

3.3 減重量不同對運動結合飲食控制降低血清chemerin及經典炎癥因子的影響

體質量降低超過初始體質量的5%即能顯著改善血糖血脂，減重量≥初始體質量的10%有顯著改變炎癥因子的作用（Ryan et al.，2017），若減重量介于初始體質量的5%～10%，是否有抗炎作用存在不同結果（Thompson et al.，2014）。本研究所有受試者減重量均超過5%，獲得顯著改善血糖血脂和減輕炎癥（改變多個炎癥因子水平）的作用。進一步比較發(fā)現(xiàn)，減重量大者（≥初始體質量10%）不僅肥胖和血糖血脂改善程度更明顯，chemerin降低程度也更大，提示，參與運動結合飲食控制后，肥胖青年chemerin水平下降越明顯，運動對受試者所產生的健康效應很可能越明顯。值得一提的是，運動不僅降低肥胖患者的血清chemerin水平，前期研究也已證實運動還可降低肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化大鼠外周代謝器官（如肝、骨骼?。┑腸hemerin水平，且chemerin降低與糖脂代謝改善密切相關（林小晶 等，2017a，2017c；Lin et al.，2019）。

本研究所采用的4周短期運動結合飲食控制獲得較好的健康促進作用，得益于長時間中等強度有氧運動（長達1 440 min/周）和飲食控制。類似結論被一項Mate分析所報道，即4～12周有氧運動，其運動總時間至少為1 500 min，或每周進行3次有氧運動，每次60 min以上才能有效改善心血管代謝（Garcia et al.，2019）。以家庭鍛煉為基礎的少量運動或低強度運動并不促進炎癥因子變化（Nimmo et al.，2013），只有活動量≥250 min/周的中等以上強度才是治療肥胖相關疾?。ㄈ绶蔷凭靖危┑挠行侄危∣h et al.，2015）。

3.4 chemerin能否成為運動抗炎和健康促進的新評估指標

以往有關有氧運動改善肥胖及其相關疾病患者炎癥狀態(tài)的研究，常是比較多個經典炎癥因子在干預前后（劉敏 等，2015；Gerosa et al.，2016）或實驗組與對照組（Liu et al.，2018b）的差異，以此來判斷運動是否減輕炎癥。其中，IL-1β和IL-6是經典促炎因子，IL-10是經典抑炎因子。在多種肥胖及肥胖相關疾病中，IL-1β和IL-6顯著增加（Donath，2014），IL-10顯著降低（Liu et al.，2018b），且被認為是肥胖和肥胖相關疾病的生物標志物，并可能成為治療靶分子（Donath，2014；Kulshrestha et al.，2018）。如IL-1β可成為動脈粥樣硬化（Libby，2017）、IL-10可成為肥胖及多種肥胖相關疾病（Gotoh et al.，2017）的靶分子。但通過檢測炎癥因子來反映炎癥狀態(tài)時常需檢測多個炎癥因子，且這些炎癥因子的變化很可能不一致。目前，仍然沒有公認的能很好反映運動健康促進作用的單個炎癥因子評估指標。

鑒于有研究（包括人類和動物研究）支持血清chemerin增加是導致肥胖相關疾?。ㄈ?型糖尿病和代謝綜合征等）的代謝危險因素，chemerin很可能成為肥胖相關代謝疾病的新標志物（Eichelmann et al.，2017；Ouwens et al.，2012；Szyd?o et al.，2016）。推測血清chemerin降低可能比其他炎癥因子改變能更好地評估運動抗炎和改善血糖血脂。為證實此問題，本研究在111例成功運動減脂的肥胖患者中對chemerin和3個經典炎癥因子IL-1β、IL-6和IL-10進行比較：在減脂量大和減重量小組間的水平是否存在差異，以評估其敏感性；利用ROC曲線比較其反映炎癥狀態(tài)的敏感性和特異性。結果發(fā)現(xiàn)，減重量大者在改善肥胖和血糖血脂程度更顯著的同時，僅chemerin和IL-1β的改變幅度在組間有差異（IL-6和IL-10未見組間差異），提示，chemerin和IL-1β可能比IL-6和IL-10在反映運動促進健康上更敏感。ROC曲線分析顯示，與血清IL-1β、IL-6和IL-10相比，血清chemerin診斷運動改善肥胖青年炎癥狀態(tài)的真實性最好（約登指數(shù)最高）、診斷效能更高（AUC最大，P＜0.01），表明血清chemerin與IL-1β、IL-6和IL-10相比，在評估運動改善肥胖青年炎癥狀態(tài)上的診斷效能更優(yōu)。因此，本研究認為chemerin可能是運動促進健康更好的評估指標，并確立了有顯著效果的截斷值（≤113.79 ng/mL），即血清chemerin降低至113.79 ng/mL及以下時，肥胖青年的炎癥狀態(tài)得到顯著改善。

4 結論

4周結合飲食控制的有氧運動降低肥胖青年的血清chemerin水平，且無性別差異；血清chemerin的減少在評估運動健康促進效應上比經典炎癥因子IL-1β、IL-6和IL-10有更優(yōu)的診斷效能。